如何才能修补遭受损伤的心脏？在某些情况下，基因替代疗法可能会起到作用。在一项新的研究中，来自日本大阪大学的研究人员报告说，衍生自一名患有称为心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy）的遗传性心脏病的患者的心肌细胞在实验室中生长时不能正常收缩，而替换一种造成这种影响的突变基因可以修复这一缺陷。相关研究结果于2022年1月20日在线发表在Stem Cell Reports期刊上，论文标题为“Modeling reduced contractility and impaired desmosome assembly due to plakophilin-2 deficiency using isogenic ips cell-derived cardiomyocytes”。


　　心律失常性心肌病的发生是由于参与桥粒（desmosome）的基因发生突变，其中桥粒在细胞之间形成“焊接”，帮助它们以协调的方式进行交流和运动。其中的一个称为PKP2的基因编码一种称为plakophilin-2的蛋白，对维持心肌细胞结构至关重要。

　　论文共同第一作者、大阪大学的Hiroyuki Inoue说，“以前在心肌细胞中进行的研究表明，PKP2突变在心律失常性心肌病中起病理作用。然而，这些实验中使用的细胞来自健康人，并且没有评估它们的收缩功能。”

　　为了研究患者衍生性细胞在实验室中的表现，这些作者首先从一名年轻的心律失常性心肌病患者身上提取血液样品，对一些血细胞进行重编程使之诱导性多能干细胞（iPS），然后将iPS细胞分化为心肌细胞（下称iPS-CM）。他们随后将初始的这批ips-CM改造成三种不同的细胞系，在这三种细胞系中，基于这个基因存在多少突变或完整的拷贝让PKP2表达受到精确调整。

　　论文通讯作者、大阪大学的Shuichiro Higo解释说，“具有两个PKP2突变拷贝的iPS-CM明显表现出收缩性降低，并且由于plakophilin-2的缺乏而导致桥粒组装受损。在只有一个PKP2突变拷贝的ips-CM中也观察到了这些影响，尽管它们没有那么严重。”

　　利用完整的PKP2基因拷贝替换突变的PKP2，修复了细胞收缩和桥粒组装方面的缺陷。这些作者能够利用一种延时方法和荧光标记的桥粒观察到这一点。

　　Higo说，“这些发现表明，我们的心肌细胞系再现了心律失常性心肌病的病理，并为开发针对这种疾病的基因疗法提供了一种快速和方便的平台。”

　　鉴于PKP2是与心律失常性心肌病相关的最常见基因，而且PKP2突变可能导致严重的疾病，新的治疗方法可能有助于阻止疾病进展。这项研究的结果表明，基因替代疗法可能是治疗这种疾病患者的一种有价值的方式，而且这项研究中构建的细胞系是测试心律失常性心肌病新疗法的一种可行模型。

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