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疾病药物靶标筛选「利器」人全蛋白质组芯片(Huprot)

发表时间:2019-01-08  浏览次数:876次

中医药是个大宝库,很多中医药本身具有明确的临床疗效。如果对中医药和中医药单体化合物的治疗机理进行深入研究,不仅可以为开发新药物提供科学基础,而且对于认识疾病的发病机理和找到新的治疗靶点也将起到至关重要的作用。

人全蛋白质组芯片是一种高通量的测量蛋白质表达的工具,用于跟踪蛋白质的相互作用,还能在大范围内确定其生物功能,它的主要优点在于对大量的蛋白质进行同时跟踪分析。该芯片可应用于筛选小分子药物靶标,为疾病的治疗提供新的思路。

案例分享

01 在三阴性乳腺癌(TNBC)中的应用

2018 年,温州医科大学梁广教授团队利用蛋白芯片技术对 Osthole 在 TNBC 细胞中的作用进行研究。研究表明 Osthole 可以通过结合 STAT3 抑制 TNBC 细胞的生长并促进其凋亡,为潜在治疗 TNBC 的新药物提供支持,STAT3 有可能成为新型抗 TNBC 药物开发的靶点。相关研究结果在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》(IF = 6.2)发表。

该文章主要研究了三阴性乳腺癌患者群体,即癌组织免疫组织化学检查结果中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因 Her-2 均为阴性的乳腺癌患者,TNBC 与其他类型乳腺癌相比,预后较差且死亡风险较高,治疗手段以化疗为主,临床迫切需求发现新的分子靶点,开发低毒性的药物来治疗 TNBC 患者。

梁广教授及其团队为了确定 Osthole 抑制乳腺癌的机制和靶点,利用高通量的蛋白质组学研究工具——Huprot 人全蛋白质组芯片,对 Osthole 的结合蛋白进行筛选,发现了 199 个与 Osthole 结合的蛋白,并对这些蛋白进行生物学分析。研究发现,在这些蛋白中,STAT3 在多种恶性肿瘤中被异常激活且其可促进癌细胞的凋亡。因此,他们推测 STAT3 可能是 Osthole 在 TNBC 细胞中产生抑制作用的潜在靶蛋白,最终研究表明 Osthole 可以通过结合 STAT3 抑制 TNBC 细胞的生长并促进其凋亡,为潜在治疗 TNBC 的新药物提供支持,STAT3 有可能成为新型抗 TNBC 药物开发的靶点。本文应用的实验技术路线可以为广大小分子药物研究工作者提供思路借鉴。

Huprot 人全蛋白质组芯片筛选 Osthole 结合蛋白

(Dai X,et al. J Exp Clin Cancer Res.2018)

02 在心血管疾病中的应用

2020 年,梁广教授团队又在国际心血管领域权威杂志《Circulation Research》(IF = 15.9)上发表了题为「Celastrol Attenuates Angiotensin II-induced Cardiac Remodeling by Targeting STAT3」的研究论文。该论文主要研究了雷公藤红素在心血管疾病的作用机制(相关靶标的筛选工作由博翀生物提供)。

梁广教授及其课题组将雷公藤红素进行蛋白组学芯片分析,在近 20000 种人类蛋白中,找出了可以与其发生结合的多个重要蛋白质。其中,信号转录和激活因子 3(STAT3)蛋白凭借其与雷公藤红素的高结合力与高血压心衰的高相关性被课题组认为是雷公藤红素保护心脏的潜在「箭靶」。

Huprot 人全蛋白质组芯片筛选雷公藤红素结合靶蛋白

(Shiju Ye,et al. Circulation Research.2020)

在确认了 STAT3 这一靶点蛋白后,梁广课题组还发现雷公藤红素通过与 STAT3 的第 207 位和 635/637 氨基酸结合,分别抑制了 Ang II 诱导的 STAT3 核转移和磷酸化。通过对 STAT3 的「双重攻击」,雷公藤红素下调了受 STAT3 控制的促肥大纤维化相关基因的表达,最终达到缓解心室重构、保护心功能的药物效果。

雷公藤红素抑制 Ang II 引起的心肌肥厚和纤维化

(Shiju Ye,et al. Circulation Research.2020)

在梁广教授的两次研究里,我们会发现其必不可少的研究工具——人全蛋白质组芯片。人全蛋白质组芯片适用于以蛋白质相互作用为基础原理的各种研究领域,具备广泛的应用价值。在蛋白与蛋白相互作用筛选、蛋白与核酸相互作用鉴定方面相比传统的 Co-IP 联合质谱鉴定的技术路线,更加高效和准确。在小分子药靶鉴定、单克隆抗体特异性筛选、脂类结合蛋白筛选、酶作用底物鉴定及自身抗体类 biomarker 的筛选等应用中同样有着潜在的价值。高通量的人全蛋白质组芯片已在多个研究领域得到越来越广泛的应用。

小分子药物靶标研究路线

现代药物靶点——机理研究的技术路线已经非常清晰,技术组合也比较成熟,如果广大研究人员手上也有被证实临床药效的活性小分子单体,可以参照本文的技术路线进行深入研究,获得一篇高质量的药物靶点——机理研究论文。

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