银屑病中miRNA的研究进展

银屑病是一种慢性、复杂的炎症性皮肤病，其与遗传、免疫和感染等多种因素相关在病理生理上以表皮角质形成细胞增殖加速、细胞分裂周期和表皮更替时问缩短为重要特点。近年来随着对，niRN和内、iRNA进行综合的全基因研究，越来越多的具有特异性的非编码miRN:在银屑病的病理条件下被发现ni。这些miRNA多为长1924个核昔酸的小分子，能与互补靶RNA通过碱基配对以达到RNA干扰的作用，并通过招募RNA干扰途径中的蛋自组分或与染色体重排相关的蛋白囚子一同结合到启动子区域抑制翻译，导致表达沉默，从而发挥控制基因表达的作用。这些miRN A极有可能在银屑病的病理发展过程中起到潜在的基因调控作用。随着相关研究的发展，越来越多的新发现也将会对银屑病今后的的病因病理研究和临床疾病的防治产生积极的影响。

1 miRNA的基因调控机制miRNA在充分发挥其调控作用前需要必要的修饰，早期小微核糖核酸的茎环结构通过一种与核糖核酸酶同源的Drosha酶剪切后会形成独立的发卡结构，这种发卡结构转录后获得初级miRNA(pri-miRN A)再通过转运蛋自胞内运输进人细胞质，此时Dicer酶复合体会对其进行进一步加工，最终形成成熟的miRN.A并发挥其生物效能。通过对实验动物的大量研究，目前已经确定超过100多个miRN A参与调控发育过程中与生物学相关的基因，它们不但影响组织器官的发育还调控着细胞的增殖、凋亡、胁迫抗性和代谢途径等。

研究表明.人类基因组中至少三分之一基因受miRN A调控。目前已经证实人类基因组中存在不少于700个miRNA编码基因。而且许多miRNA具备有序列特异性和非基因特异性，这就造成了相同的mil#NA分子可以调控多个不同基因的表达，而同一个蛋白编码基因又可能同时被多个不同的miRNA影响。如今科学界普遍认为miRN,4并不会单独起作用，大多是先与其他蛋自组成miRNA核酸蛋白复合体或mi f1N A诱导的沉默复合物，通过干扰转录后靶向mRNA来下调目的蛋白的表达，但目前miRNA调控基因表达的机制仍有待进一步明确，有研究发现部分植物中mil}N A可以直接降解mRN:4，同时miRNA的活性或许病毒的激活和其在核仁中的潜在活性也有着紧密联系miRNA除了直接或间接影响蛋白质的翻译，其自身的变异导致的多态性使得miRN;}不仅调控生理功能的表达，更在病理变化中发挥重要作用。由于DNA在复制和转录过程中核昔酸的变异引起序列的多态性，进而会影响到成熟miRNA的形成，产生新的miRN A和新的结合位点，从而产生新的调控作用。这种多态性也在一定程度上解释了病理上不同个体对相同药物和疾病的敏感度差异

2银屑病miRNA免疫调节机制

2.1银屑病miRN:A与T淋巴细胞T淋巴细胞具有高度的异质性，依照其表面标志物和功能特征的不同可分成多种亚群，各亚群间相互调节共同发挥免疫学功能。在银屑病中T淋巴细胞通过白身的活化迁移并释放一系列细胞因子，触发一系列的链式分子生物反应，制造炎症反应环境使银屑病皮损加重，进而参与到银屑病的发病过程中。Thl,Th17,Th22等多种亚群被认为与银屑病发病有着紧密联系国，同时一系列的研究也发现银屑病中miRN A能对T淋巴细胞的生理活性及稳态起到一定的调控作用银屑病发病过程中多有明显的免疫紊乱表现，与健康人群相比银屑病患者的表皮细胞及真皮层T淋巴细胞中miR-21均呈现出高表达，Meisge。等研究认为这种rniRNA的过度表达可以引起银屑病患者的皮肤炎症反应，其机制与miR-21调控抑制T淋巴细胞凋亡有密切关系二miRNA抑制T淋巴细胞凋亡进而参与银屑病发病过程的具体机制精细复杂，且有待进一步实验探究，但已有研究发现miRNA可以通过调控特定的糖蛋白影响T淋巴细胞的增殖过程[0。这或许能间接的解释miRNA具备的免疫调控作用二

2.2银屑病miRNA与肿瘤坏死因子(TNF)。通路'1'N F又称恶液质素主要由活化的巨噬细胞，天然杀伤(N1})细胞及T淋巴细胞产生。银屑病中miR N;A的调控与TNF-a在患者体内的作用有着紧密联系其中miR-125b和miR-146a作用尤为关键，它们在机体天然免疫反应与TNF-a通路间起到了重要的纽带作用miR-146a在银屑病皮损和类风湿关节炎患者中多呈高表达，其靶点被认为是白介素(IL)-21受体相关激酶以及I'Nh受体相关因子6。它们都是TNF-a信号通路的重要参与者。银屑病发病过程中，miR-146a处于高表达状态时可抑制T N F-a诱导的细胞凋亡，与前者不同的是miR-125b在银屑病中呈下调表达，降低对FNF-a的转录后抑制作用，造成银屑病患者TNF-a的表达增高。同时也有研究发现在TNF-a药物治疗后在患者血清中miR-128。呈现高表达miR-142-3p,miR-181a等出现低表达[u，一方面，今后众多miRNA有望成为潜在的银屑病临床标志物;另一方面，临床L TNF-。阻滞剂已广泛用于银屑病的治疗，随着研究的不断扩展，越来越多的相关miRNA的发现将帮助miRN}1干扰技术成为今后银屑病治疗的重要策略.

2.3银屑病miRNA与角质形成细胞角质形成细胞属于非专职抗原提呈细胞。存在于表皮层，可产生多种细胞因子，参与固有免疫应答及皮肤炎症反应。在银屑病中，表皮角质形成细胞增殖加速也是}一分重要的组织病理改变。银屑病相关miRNA对角质形成细胞增殖的调控机制也是大量研究的关注对象Ichihara等发现银屑病患者皮损中，niR-424的含量明显低于正常人群其研究认为与miR-424直接相关的促分裂原活化蛋自激酶1(mitogen-activated pro-tein kinase kinase 1,MEK1)及细胞周期蛋自E1(cy-clin E1)可以促使角质形成细胞过度增殖。当miR-424受到抑制时可以造成MEK1及。yclin El的高表达，最终导致角质形成细胞增殖，并呈现银屑病样皮损。随着研究的推进，通过干扰miRNt1对角质形成细胞的调控或许会为寻找银屑病新的治疗手段和新的检测指标提供参考。

Lerman等在对比银屑病患者和正常人群体内miRNA时，发现15个差异化表达的miRNA，其中，niR-99a能明显地抑制角质形成细胞中胰岛素样生长因子(IGF)1R的表达，研究认为其可作为IGF 1R信号通路的调控因子而存在，并在角质形成细胞的分化中扮演关键角色『y Xu等yzl在对，niRN A的研究中发现银屑病患者中，niR-125b呈现低表达。实验逆向分析表明miR-125b的过度表达可以抑制纤维细胞生长因邢乏体2(fibroblast growth factor receptor 2,FGFR2)，并且抑制角质形成细胞的增殖诱使其分化。然而该实验中单纯抑制FGFR2仅仅只能抑制角质形成细胞的增殖，对其分化并不直接产生影响。由此miRNA对一角质形成细胞的增殖分化调控可能并不仅仅作用于单一因子，而可能存在多个靶点。这些发现都将有益于加深我们对于银屑病中miRNA影响角质形成细胞增殖分化的理解.

3 miR}}1对临床诊治的启示对miRNA的深人研究有助于探究银屑病等免疫相关疾病的临床诊治。目前银屑病的相关诊断多凭借临床体征症状判断为主，临床上多通过白细胞总数升高和血沉增快等指标辅助诊断，总体缺乏客观的特异性实验指标，难免造成临床实践中的主观误差。以银屑病相关:niRN A及其所调控的相关蛋白作为靶点或诊断指标有望成为今后一段时期的研究重点。等通过对中国南方地区银屑病患者的调查研究发现，其单核细胞中一类受miR-492调控的免疫球蛋白BSG(basigin)的含量高出普通人群。miR-492能够致盲BSG 3'LTR端非编码序列从而启动调控机制。由此随着该研究的进展，一方面在银屑病治疗中或许可以通过捆绑miR-492，在生理功能上抑制与银屑病敏感性相关免疫球蛋自的表达，而起到一定的疾病治疗目的口，另一方面也有望通过对潜在相关核酸和蛋自的检测对疾病进行诊断。miRNA的差异表达还有望运用到免疫性疾病的鉴别和恶性肿瘤的早期诊断中。银屑病与皮肤T细胞淋巴瘤早期表现相似，miRNA在两者的早期鉴别上有潜在的诊断意义。Ralfkiae:等[14}在对198例患者的研究中发现。以miR-326,miR-663b以及mi R-711的高表达和miR-203与miR-205的低表达为标准区分银屑病与皮肤T细胞淋巴瘤，准确率超过90%。在实验模拟的老鼠模型中观察，niR-155,mi R-203和miR-205的差异表达区分银屑病和早期皮肤T细胞淋巴瘤准确率达到95%

4研究展望

4.1中医药与银屑病miRNA的研究前景银屑病在中医又称“白疙”，多由外邪侵袭肌肤，以致营卫失和，气血不畅，阻于肌表而发。目前中医药对miRNA的研究尚在起步阶段。虽然对于银屑病在这一领域的研究尚缺乏突出成果，但其前景广阔，加强对中草药对miRNA影响的药理研究，有助于拓宽今后的科研及临床思路相信随着中医药与miRNA的相关研究不断深人推进，人们对于中草药的药用价值以及对相应组织器官的不良反应会有更高层次的理解和认识[[15].

4.2银屑病相关miRNA未来研究方向虽然目前关于银屑病中miRNA基因调控的研究己取得了快速的进展，但是miRNA数量众多，其进化上高度保守，调节机制精细复杂，因此仍然存在着诸多问题有待解决，例如miRNA基因沉默过程中miRNA诱导的沉默复合物各部分的具体功效;影响miRNA成熟的细胞因子的调控机制和调控靶点;成熟miRNA降解的速率及降解过程等都有可能成为今后研究的新突破点。日前银屑病领域有关miRNA的研究仍然有待进一步推进，人们还在不断探寻有关炎症反应、角化细胞生成的银屑病相关miR1VA，而真正意义上的银屑病miRNA文库，甚至整个人体、全生物界的miRN.的基因表达特征数据库的建立还需要大量数据和新的研究成果来支持。随着miRN在银屑病诊治中的研究推进，真正解决基因组中小干扰I}NA及miRNA内源靶数量及位置问题，将对银屑病的诊断和治疗产生深远影响[9]川苗床上基因干预治疗策略的推广及良、恶性皮肤病的早期鉴别、基于RN A干扰的新药研发71也都将从中受益。miRN A必将成为今后银屑病领域研究的重要方向。