纳洛酮治疗急性重型颅脑损伤的量效关系

作者:漆松涛,张永明,邱炳辉

    作者单位：南方医科大学附属南方医院神经外科， 广东 广州 510515； 中国人民解放军第105医院神经外科，安徽 合肥 230031        【摘要】  　　目的 观察盐酸纳洛酮治疗急性重型颅脑损伤病人的剂量疗效关系。 方法 将120例急性重型颅脑损伤病人随机分为6组 （空白对照组以及0.1、0.2、0.4、0.6、0.8 mg·kg－1·d－1纳洛酮组），分别给予生理盐水及相应分组剂量纳洛酮，观察GCS、血压、脉搏、呼吸等生命体征，测定血浆β-内啡肽 （β-EP） 和C-反应蛋白 （CRP） 含量。随访3个月，观察GOS、肢体和语言功能评分。 结果 GCS、β-EP、CRP在小剂量纳洛酮组 （0.1 mg·kg－1·d－1） 与对照组间差异无统计学意义；大剂量纳洛酮组各组间 （≥0.4 mg·kg－1·d－1） 差异无统计学意义，但与空白对照组、小剂量组、中剂量组（0.2 mg·kg－1·d－1）间差异有统计学意义。血压、脉搏、呼吸在纳洛酮各组间差异无统计学意义，但与对照组间差异有统计学意义。随访3个月，GOS、肢体功能及语言功能评分在大剂量组与对照组、小剂量组、中剂量组之间的差异有统计学意义，且小剂量组恢复最差 （P ＜0.05）；但大剂量各组之间的差异无统计学意义 结论 ①盐酸纳洛酮 （≥0.2 mg·kg－1·d－1） 对急性重型颅脑损伤有显著的治疗作用，能促进神经功能的恢复；②小剂量盐酸纳络酮 （≤0.1 mg·kg－1·d－1） 对颅脑损伤后的神经功能保护无意义，临床不提倡使用；③盐酸纳络酮剂量0.4～0.6 mg·kg－1·d－1为最佳临床推荐剂量。

【关键词】  纳洛酮 脑损伤 剂量效应关系　药物

　　The dose-dependent effect of naloxone on the clinical outcome of acute and severe traumatic brain injury

　　QI Songtao, ZHANG Yongming, QIU Binhui, et al

　　Department of Neurosurgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China;  Department of Neurosurgery, the 105th Hospital of PLA, Hefei 230031, China

　　Abstract:  Objective  To investigate the dose-dependent effect of naloxone on the outcome of acute and severe traumatic brain injury. Methods  One hundred and twenty patients with traumatic brain injury were randomly divided into 6 groups (the control group and 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 mg·kg－1·d－1 naloxone groups). The saline and 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 mg·kg－1·d－1 of naloxone were respectively injected intravenously. The GCS, blood pressure, pulse and breath were observed, and the β-endorphin (β-EP) and c-reaction protein (CRP) were tested. As well as the GOS, language function and extremity function were scored after 3 months.  Results  The differences in GCS, β-EP and CRP between the control group and low dose group (0.1mg·kg－1·d－1), and between the high dose (≥0.4 mg·kg－1·d－1) groups showed no statistical significance. The GCS, β-EP and CRP of high dose (≥0.4 mg·kg－1·d－1) groups were significantly different form the control group, low dose (≤0.1mg·kg－1·d－1) group and moderate dose (0.2 mg·kg－1·d－1) group (P<0.05). The blood pressure, pulse and breath in naloxone groups were significantly different from those in the control group and there were no statistically significant differences between the naloxone groups. The GOS, language function and extremity function scores showed statistically significant differences in the large-dose groups, moderate-dose group, low-dose group compared with the control group, and no statistical significance between the large-dose groups after follow-up for 3 months. The outcome of the low dose group was the worst.  Conclusions  ① The naloxone (≥0.2 mg·kg－1·d－1) is the most effective for treating TBI and recovering neurological function. ② The low dose of naloxone (≤0.1 mg·kg－1·d－1) has no effect on improving the outcome of TBI. ③ 0.4-0.6 mg·kg－1·d－1 of naloxone is considered and recommended as the best dose for treating acute and severe traumatic brain injury.

　　Key words:   naloxone;  brain injuries;  dose-response relationship, drug        　　　盐酸纳洛酮是一种人工合成的非特异性阿片受体拮抗剂，能有效地阻断急性颅脑损伤后内源性阿片肽含量异常升高所造成的继发性脑损害。本文以2005年1月～2005 年12月在我科ICU住院治疗的120例重型脑损伤病人为研究对象，旨在观察不同剂量的纳洛酮治疗重疗颅脑损伤病人的剂量效应关系，为临床应用提供可靠依据。现报告如下。

　　1    对象与方法

　　1.1    一般资料　   男78例，女42例；年龄13～67 岁，平均 （37.5 ± 5.8） 岁。其中交通事故伤62例，打击伤32例，坠落伤12例，摔伤8例，其他伤6例。合并胸外伤、腹外伤、骨折及颜面外伤等损伤中3个脏器损伤24例，2个脏器损伤36例，1个脏器损伤42例。入院时GCS评分均小于8分。入院时出现脑疝致一侧瞳孔散大31例，双侧散大12例。实验开始10 d内死亡者不计入本组研究。

　　1.2    入院后的处理    ①对颅内血肿＞30 ml或中线结构移位＞1 cm以上或幕下血肿＞10ml，及保守治疗过程中病情恶化者，均在全麻下急诊行去骨瓣减压血肿清除术。手术治疗21例，保守治疗39例。②各病人均予以脱水、降颅压、营养脑细胞、抗感染、保护胃肠黏膜、营养支持等神经外科常规治疗。③按入院时间，随机分成空白对照组及纳洛酮0.1、0.2、0.4、0.6、0.8 mg/kg组，3 d后剂量减半，继续使用7 d。

　　1.3    观察指标　   ①GCS评分；②通过头颅CT平扫了解脑挫裂伤、脑水肿及脑内血肿等损伤程度；③血压、呼吸、脉搏等生命体征；④实验第1、3、10天清晨采集空腹静脉血3 ml测定血浆β-内啡肽 （β-EP），EDTA抗凝，加抑肽酶500 ku/L，5 000 rpm/min离心5 min分离血浆，置入－20 ℃冰箱保存待测。采用竞争酶联免疫分析法测定，试剂盒由深圳赛尔生物公司提供；⑤实验第1、10天晨起采集空腹静脉血测定血浆C-反应蛋白 （CRP），采用免疫速率散射比浊法 （仪器：Array 360 RO system及试剂由美国Beckman公司，成人正常值＜8 mg/L）；⑥随访3个月，行GOS、肢体功能与语言功能评分。

　1.4    统计学处理    采用SPSS 10.0统计软件，各项数据以均数 ± 标准差 （x ± s） 表示。

　　2    结果

　　2.1    GCS和CRP  （表1）    实验开始（第1天）各组间GCS及CRP数值差异无统计学意义。实验结束 （第10天） GCS：大剂量 （≥0.4 mg·kg－1·d－1） 组＞中等剂量 （0.2 mg·kg－1·d－1） 组＞小剂量 （0.1 mg·kg－1·d－1） 组和对照组；CRP：大剂量组＜中等剂量组＜小剂量组和对照组。各组间差异有统计学意义 （P ＜0.05），且变量间两两比较显示：对照组与小剂量纳洛酮组差异无统计学意义，大剂量各组间差异无统计学意义，但中等剂量组与大、小剂量组间差异有统计学意义 （P ＜0.05）。

　　2.2    血浆β-EP （表2）    实验开始 （第1天） 各组间测定值差异无统计学意义；第3、10天对照组与小剂量 （0.1 mg·kg－1·d－1） 组差异无统计学意义，大剂量 （≥0.4 mg·kg－1·d－1） 各组间差异无统计学意义，但中等剂量 （0.2 mg·kg－1·d－1） 组与大、小剂量组之间差异有统计学意义 （P ＜0.05），测定值均数显示：对照组与小剂量组＞中等剂量组＞大剂量组 （P ＜0.05）。

　　2.3    血压、呼吸、心率 （脉搏） 及瞳孔等生命体征    出现以下一项即为异常改变：心率≥100次/min或≤60次/min；血压≥130/90 mmHg或≤90/60 mmHg；呼吸≥25次/min或≤15次/min；瞳孔形状改变或对光反射消失等。实验前上述情况各组之间差异无统计学意义，实验结束时纳洛酮各组之间生命体征异常率差异无统计学意义，但与对照组比较，差异具有统计学意义。

　　2.4    3个月后随访    对照组及小剂量 （0.1 mg·kg－1·d－1） 组各死亡2例，中等剂量 （0.2 mg·kg－1·d－1） 组死亡1例。GOS评分：大剂量 （≥0.4 mg·kg－1·d－1） 组＞中等剂量组＞对照组＞小剂量组；肢体、语言功能评分：大剂量组＜中等剂量组＜对照组＜小剂量组 （P ＜0.05）。大剂量组间差异无统计学意义，但与对照组、小剂量组、中剂量组间差异有统计学意义 （图1）。

　　3    讨论       　　研究证明颅脑损伤后脑组织及血浆中内源性阿片肽含量异常增高会导致继发性脑损伤，其增高程度与伤情呈正相关，β-EP含量的动态变化可反映病人的预后，伤情越重，β-EP含量升高越明显[1-3]。因此，纳洛酮广泛应用于急性重型颅脑损伤的救治，非特异性阿片受体拮抗剂盐酸纳洛酮对颅脑损伤有较好的脑保护作用。但目前动物实验及临床盐酸纳洛酮的使用剂量差异很大 （0.01~30 mg/kg）[4-6]，治疗结果亦有差异。        　　本实验严格遵守对照、随机、重复、平衡和双盲原则，通过以下措施保证了实验结论的科学性：①严格病例的纳入和排除标准；②病例按照入院时间的先后及随机数字的出现分组；③各组病人的临床处理采取统一标准；④临床资料观察及β-EP的测定，由同一人完成，重复3次取平均值；⑤各组病例实验前基础条件，如年龄、性别等经统计学检验具有同一性；⑥各组病人的实验干预均采用双盲方法，实验设计完成后，由专职护士完成，实验结束后揭盲；⑦实验数据处理在专职统计人员的指导下完成。        　　我们发现：①当纳洛酮≥0.2 mg·kg－1·d－1时，各项临床指标,如GCS、β-EP、CRP等均较对照组有明显疗效,且随着纳洛酮治疗剂量的增加，各项观察指标均呈正相同向增高。②进一步研究显示，随着纳洛酮剂量从0.4~0.8 mg·kg－1·d－1的增加，GCS评分、β-EP含量、CRP、GOS评分以及肢体功能、语言功能评分等各项观察指标保持一定的稳定，未继续呈现同向增高。我们知道纳洛酮为阿片受体竞争性拮抗剂，其本身无活性，主要通过与受体结合后，阻断过量的内阿片肽的病理作用而改善脑功能，故需达到一定浓度后才能发挥作用，但达到受体饱和后，再增加纳洛酮的浓度，也不会进一步提高疗效。因此我们推断0.4～0.6 mg·kg－1·d－1时，受体可能已达到饱和，为纳洛酮治疗急性重型颅脑损伤的最佳治疗剂量。③实验中我们还发现纳洛酮能够逆转重型颅脑损伤后一过性的低血压，但对正常范围血压影响不大，同时对改善呼吸抑制、调整心率等稳定生命体征有积极作用。但不同剂量之间无明显差异，大剂量在此方面并没有积极优势。        　　此外，GCS评分、β-EP及CRP含量等，小剂量（≤0.1 mg·kg－1·d－1）盐酸纳络酮组与对照组无差异；3个月后随访GOS评分、肢体及语言功能评分等实验数据，小剂量组甚至较对照组功能恢复迟缓 （P ＜0.01）。我们推断小剂量的盐酸纳洛酮对伤后早期保护神经功能无意义，与对照组无差异，甚至可能降低远期生活质量以及肢体语言功能的恢复 （P ＜0.01）。我们知道，中枢神经系统内存在三类受体 （μ、κ、δ），目前推测μ受体在颅脑损伤后表现出一定的神经保护作用，而κ受体可导致谷氨酸和天门冬氨酸的过度释放，产生神经毒性作用[7，8]。在正常情况下β-EP主要与μ受体结合，但外伤后β-EP明显升高，β-EP与κ受体结合，导致继发性颅脑病理性改变。小剂量盐酸纳洛酮主要阻断β-EP和强啡肽等与μ受体结合，从而加重脑损伤后神经功能障碍。所以小剂量的盐酸纳洛酮对保护神经功能无意义，甚至在一定程度上加重了继发性脑损伤。

【参考文献】  　　[1] 朱诚, 江基尧, 陈长策, 等. 急性颅脑损伤后各脑区和血浆中β-ELI含量变化的实验研究 [J]. 中华医学杂志, 1989, 69(6): 343-344.

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