山楂消脂胶囊对非急性期冠心病痰瘀证患者超敏C反应蛋白及基质金属蛋白酶的影响

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)是临床常见病、多发病,属于中医“胸痹”、“心痛”范畴,其病因病机较为复杂,归纳起来,总属本虚标实之证候,以气血阴阳亏虚为本,以痰饮、瘀血、气滞、寒凝为标,而在CHD的分型中,实证又以心血瘀阻证、痰浊闭塞证为主要证型。急性冠脉综合征(ACS)是CHD的急危重证,是由于冠状动脉的不稳定斑块破裂诱发血栓形成所致,因此,早期识别不稳定斑块对预防急性心血管事件(MACE)尤为重要,是CHD二级预防中的重点和难点。而稳定斑块可以减少ASC的发生,减少因MACE住院而发生的医疗费用。本研究观察山楂消脂胶囊对非急性期CHD痰瘀证患者血清超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、基质金属蛋白酶9 (MMP-9)的影响,同时观察MACE的发生率,以探讨其对冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的影响。现报道如下。1 资料与方法1.1 纳入标准参照国际心脏病学会和世界卫生组织《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[1],诊断为CHD的患者;年龄35～80岁;参照中国中西医结合学会心血管病学会制定的CHD中医辨证标准[2],辨证为心血瘀阻证或(和)痰浊壅塞证;签署知情同意书。1.2 排除标准近2周内发生过ACS、胰岛素依赖型糖尿病、肝肾功能严重损害、自身免疫性疾病、严重的血液系统疾病、精神病、恶性肿瘤患者;参加其他临床实验的患者;依从性差、随访可能性小的患者;妊娠期或哺乳期妇女。1.3 一般资料选择2009年3月-2010年8月在本院心血管内科住院或门诊确诊的非急性期CHD痰瘀证患者110例。根据随机数字编制随机分配卡并用信封密封,按其进入顺序拆开序号相同的信封,根据其中卡片规定的分组和方法给予治疗。治疗组56例,男性30例,女性26例;平均年龄(66.1±14.4)岁;平均病程(8.5±3.6)年;其中心血瘀阻证23例,痰浊壅塞证18例,痰瘀互结证15例。对照组54例,男性29例,女性25例;平均年龄(67.7±13.8)岁;平均病程(8.4±3.7)年;其中心血瘀阻证22例,痰浊壅塞证18例,痰瘀互结证14例。2组患者年龄、性别、辨证分型、病程及其他伴随症等比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。1.4 治疗方案基础治疗：常规服用阿司匹林肠溶片(拜耳公司,批号20090110),0.1 g,每日1次;依据病情予相应的β-受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂等,并控制好血糖、血压,不加用任何他汀类调脂药。对照组：加用血脂康胶囊(北大维信生物科技有限公司,批号20080611),2粒,每日2次,口服。治疗组：加用山楂消脂胶囊(本院院内制剂,主要成分为山楂、大黄,每粒含原药材各0.35 g,粤药准字Z13140078,批号20081203),2粒,每日3次,口服。2组均以6个月为1个疗程。1.5 观察指标与方法①MACE发生率：患者至少每月复诊1次(或电话随访),注意有无MACE的发生[包括严重不稳定型心绞痛(UA)、急性心肌梗死(AMI)、猝死],其诊断标准参照国际心脏病学会和世界卫生组织《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[1],必要时可行支架植入术。②Hs-CRP：采用免疫速率散射比浊法检测。试剂盒购自Beckman公司,操作按试剂说明书严格进行。③MMP-2和MMP-9：应用免疫组织化学法分别检测,试剂购自武汉博士德公司。④血瘀证计分：按王阶的《活血化瘀研究与临床方法》[3],根据心绞痛、舌质紫黯或有瘀斑、口唇及齿龈黯、舌下脉络曲张、脉涩或结代等情况计分。⑤痰浊证计分：按方永奇《心脑血管病痰证宏观辨证的计量化研究》[4],根据咯痰、喉中痰鸣、嗜睡、胸腹痞闷、肥胖、口干不饮、恶心呕吐、舌苔腻、脉滑等情况计分。以上②、③、④、⑤项指标在治疗前后各检测1次,并在MACE发生后24 h内复查。1.6 统计学方法应用SPSS12.0统计学软件处理数据。计数资料用χ2检验;计量资料以—x±s表示,符合正态分布用t检验,不符合正态分布的用非参数检验。其中2个数据差别的显著性比较采用t检验,率的比较采用四格表χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 2组患者急性心血管事件发生率比较观察期间,治疗组的MACE发生率较对照组有降低的趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。2例死亡患者均为AMI抢救无效24 h内死亡。见表1。表1 2组CHD患者MACE发生率比较2.2 2组治疗前后血清超敏C反应蛋白、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9水平比较2组患者治疗前各指标比较差异无统计学意义,具有可比性。经治疗后,2组患者的Hs-CRP、MMP-2和MMP-9均较治疗前降低,但治疗组的MMP-2和MMP-9较对照组降低更加显著,差异具有统计学意义(P<0.01)。MACE发生后,血清Hs-CRP、MMP-2和MMP-9水平较治疗前明显升高,差异具有统计学意义(P<0.01)。见表2。表2 2组CHD患者血清Hs-CRP、MMP-2和MMP-9水平2.3 2组血瘀证、痰浊证积分值比较2组患者治疗前血瘀证、痰浊证积分差异无统计学意义,具有可比性。治疗后2组患者血瘀证、痰浊证积分不同程度下降,具有统计学意义(P<0.01),但治疗组下降较对照组明显,差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。表3 2组CHD患者血瘀证、痰浊证积分比较3 讨论CHD患者MACE的发生与血管内皮损伤、动脉粥样硬化斑块不稳定、破裂、血栓形成关系密切,目前稳定动脉粥样硬化斑块的方法成为研究热点。CHD的严重程度与痰浊、瘀血的程度有明显相关性,血瘀证和痰浊证是胸痹心痛危险证型。故CHD的中医治疗应重视治疗痰和瘀[5]。通过祛痰、化瘀治疗,达到稳定斑块,减少MACE的发生,并寻找辨证论治的客观化、量化指标成为中医药治疗CHD的热点。而中成药中,血脂康是从特制红曲中提炼精制而成的富含他汀的多效性血脂调节剂。研究显示,与安慰剂组比较,血脂康组治疗能显著降低CHD事件、CHD死亡、非心血管病事件与总死亡的发生率[6]。因此,本研究以血脂康为研究对照组,观察山楂消脂胶囊对非急性期冠心病患者的斑块稳定性,结论具有一定的循证医学依据。炎症在不稳定斑块的发生、演变及破裂过程中起重要的作用,在众多的炎症标志物中CRP被认为与动脉粥样硬化关系最密切,且Hs-CRP高度稳定,偏重于反映血管内斑块病变的性质,如炎症反应的强弱、斑块的稳定性[7]。临床研究显示,Hs-CRP的血清学水平可作为动脉粥样硬化独立的危险因素,其水平的增高与斑块稳定性密切相关[8]。基质金属蛋白酶(MMPs)是一组能降解细胞外基质成分的Zn2+依赖性酶家族,可以在激活状态下降解所有纤维帽内细胞基质,因此,MMPs被认为是影响斑块稳定性的重要因素之一。国外学者的研究表明,MMPs家族尤其是MMP-2和MMP-9在不稳定斑块,特别是在易发生破裂的斑块肩部区域合成和活性明显增加,通过降解纤维帽内的胶原,促进动脉粥样硬化斑块的破裂[9]。国内的一些研究也表明,CHD患者非急性期的血清Hs-CRP、MMP-2、MMP-9水平越高,可能反映冠脉斑块稳定性越差,心脏组织的异常重构越严重,提示其发生心血管事件的可能性更大,预后更差[10]。因此,把抑制MMPs表达和活性增高作为稳定斑块的治疗策略具有重要意义。山楂消脂胶囊是本院院内制剂,具有除积滞、清热凉血活血作用,临床主要用于单纯性肥胖、高血脂、便秘等。已有临床研究表明,山楂消脂胶囊可通过降低血脂异常、代谢综合征、2型糖尿病等患者血清中的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,预防脂质在血管内膜的沉积,增加自由其清除及增加机体抗氧化能力,调节内皮素和一氧化氮的平衡来改善血管内皮功能障碍[11-13]。本观察结果显示,山楂消脂胶囊组的血瘀证、痰浊证计分较治疗前明显降低,优于对照组(P<0.01),MACE发生率与对照组比较,虽无统计学意义(P>0.05),但也有降低的趋势。MACE发生后,各检查指标较前明显升高,山楂消脂胶囊组可明显降低Hs-CRP、MMP-2和MMP-9,与治疗前比差异有统计学意义(P<0.01),且降低MMP-2和MMP-9较对照组明显,具有统计学意义(P<0.01)。提示山楂消脂胶囊可通过改善CHD患者的痰浊、血瘀状态,抗炎症反应,降低细胞处基质中的MMP-2、MMP-9水平的表达,稳定冠状动脉粥样硬化斑块,减少非急性期CHD痰瘀症患者MACE的发生,其作用尚优于血脂康胶囊。【参考文献】[1] 陈灏珠.实用内科学[M].10版.北京：人民卫生出版社,2005：1234- 1235.[2] 中国中西医结合学会心血管病学会.冠心病中医诊断标准[J].中西医结合杂志,1991,11(5)：257.[3] 王阶.活血化瘀研究与临床[M].北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,1993：65-68.[4] 方永奇,洪永敦,李艳慧.心脑血管病痰证宏观辨证的计量化研究[J].中国中医基础医学杂志,2000,6(5)：44-46.[5] 李静,张继东,刘同涛.冠心病中医证型与冠脉病变的相关性研究[J].山东中医药大学学报,2006,30(2)：124-126.[6] 张传海,苏美庆.血脂康的药理与临床研究进展[J].河北医药,2004, 26(11)：911-912.[7] Rosvall M, Engstrom G, Janzon L, et al. The role of low grade inflammation as measured by C-reactive protein levels in the explanation of socioeconomic differences in carotid atherosclerosis[J]. Eur J Public Health,2007,17(4)：340-347.[8] Zhang XW, Ge JB, Yang JM. Relationship between hs-CRP, proMMP-1, TIMP-1 and coronary plaque morphology：intravascular ultrasound study[J]. Chin Med J (Engl),2006,119(20)：1689-1694.[9] Loftus IM, Naylor AR, Goodall S, et al. Increased matrix metalloproteinase-9 activity in unstable carotid plaques. A potential role in acute plaque disruption[J]. Stroke,2000,31(1)：40-47.[10] 冯胜红,鲁力,冯永生,等.冠心病患者非急性期血清hs-CRP、MMP-2、MMP-9水平及其临床意义[J].华西医学,2008,28(4)：741-742.[11] 赵华云,王文会.山楂消脂胶囊对血脂代谢紊乱患者血管内皮功能的影响[J].中药材,2006,29(6)：629-631.[12] 赵华云,王文会.山楂消脂胶囊对代谢综合征患者血管内皮功能的影响[J].中国中医急症,2006,15(8)：821-822.[13] 王文会,赵华云.山楂消脂胶囊对2型糖尿病血脂血管内皮功能的影响[J].中华医药杂志,2007,7(6)：511-512.