HIV感染及高效抗逆转录病毒治疗对心血管疾病的影响
发表时间：2011-06-29 浏览次数：451次
作者：范咏梅 作者单位：庆元县人民医院，浙江庆元 323800
【关键词】 人类免疫缺陷病毒(HIV) 心血管疾病 脂质 血糖 胰岛素
近几年来，我国HIV感染人群不断扩大，全国感染人数已接近100万，严重威胁我国人民的生命健康;随着我国艾滋病患者免费抗病毒治疗的实施，许多严重并发症随之出现，最常见的并发症之一是心血管疾病。
最近研究发现，HIV感染者有内皮功能异常、纤维蛋白溶解作用受损和炎症过度活化等心血管疾病的危险因素存在。用高效抗逆转录病毒治疗(HAART)在抑制HIV复制的同时，又增加了心血管疾病的危险因素：如脂代谢障碍和胰岛素抵抗等。大样本的调查证实，HIV感染者动脉粥样硬化的患病率升高，一些心血管疾病硬终点事件，如心肌梗死的发生率也有所增加。因此，了解这些心血管疾病危险因素的发生机制、发病率评估及预防、治疗措施甚为必要。
1 HIV感染者心血管疾病的危险因素及其发生机制
1.1 脂质代谢障碍：HIV感染可以引起脂质代谢的改变，表现为高密度脂蛋白胆固醇(HDL_C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL_C)和总胆固醇(TC)水平降低，甘油三酯(TG)水平升高。最近多中心的艾滋病队列研究(MACS)认为，HIV感染本身可引起HDL_C、TC和LDL_C的降低，HAART治疗后TC和LDL_C升高到感染前的水平，而HDL_C仍维持在低水平[1]。
不同的蛋白酶抑制剂对脂质的影响不同。如利托那韦可增加TG的水平，而印地那韦和那非那韦则无，新的蛋白酶抑制剂atazanavir对血清脂质没有显著的影响[2]。蛋白酶抑制剂影响HIV感染者TG的机制尚不清楚。其他的抗逆转录病毒(ARV)药物也可影响血清脂质。非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)奈韦拉平对HDL_C的影响与蛋白酶抑制剂相似。最近一项抗HIV药物副作用的研究表明，使用NNRTIs可引起TG水平的升高(>200mg/dl)，但不会引起HDL_C的降低和LDL_C的升高[3]。
1.2 胰岛素抵抗、糖耐量减低及糖尿病：HAART治疗的HIV感染者糖代谢异常很常见，可表现为糖尿病，或糖耐量减低和胰岛素抵抗。近期的多中心队列研究表明，按照WHO标准，接受HAART的男性HIV感染者患糖尿病的比例为14%，调整年龄和体重指数(BMI)后，优势比为4.4，3年随访发展为糖尿病的相对危险度是3.1[4]。使用PI，司他夫定或依法韦伦都有引起糖尿病的可能。但并非所有的蛋白酶抑制剂都会引起糖尿病、糖耐量减低和高胰岛素血症，一些新的蛋白酶抑制剂，如atazanavir，对糖代谢的影响就比较小[5]。
HIV阳性人群出现胰岛素抵抗的机制尚不清楚，可能与营养代谢和机体组分的改变及抗病毒药物的直接作用有关。早期研究表明，HIV感染者的脂质降解作用发生变化，血清游离脂肪酸增加[6]。过多的游离脂肪酸会增加肌肉和肝脏中的脂质沉积，减低胰岛素的敏感性，进而使糖利用减低，胰岛素对糖原分解和糖异生的抑制作用受损。
蛋白酶抑制剂诱导的胰岛素抵抗是复杂的，并且是多因素的。谷氨酸-4介导的葡萄糖转换可能是其中的一个因素[7]。胰岛细胞功能失调和肝脏葡萄糖生成失调进一步加重了HAART治疗的HIV感染者糖代谢紊乱。蛋白酶抑制剂能够抑制前胰岛素转化成胰岛素。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)也可引起糖代谢紊乱。NRTIs可以损伤氧化磷酸化作用，并能够引起肝脏和肌肉的脂肪过度堆积及皮下脂肪的减少，这些都会降低组织对胰岛素的敏感性，造成线粒体毒性。HIV感染者脂肪分布的异常提示胰岛素抵抗或糖耐量减低。不管有没有使用蛋白酶抑制剂，躯干和内脏的脂肪过度堆积都是HIV感染者胰岛素抵抗的危险信号。
1.3 机体组分的改变：HAART治疗的HIV感染者皮下脂肪重新分布到躯干，造成腰髋比例(WHR)增加，这增加了发生心血管并发症的危险。躯干和皮下脂肪的改变是否是一个综合征还不清楚。一些对未治疗的HIV感染者进行的前瞻性研究表明，两种改变是同时发生的。NNRTI和NRTI能够引起肢体脂肪减少和躯干脂肪增加，那非那韦(PI类)和司他夫定(NRTI类)引起肢体脂肪减少的效果更明显。肢体脂肪减少对心血管疾病的危险性还不明确，Hadigan等[8]发现以皮下脂肪萎缩为主者心肌梗死的危险性更高。
1.4 其它因素：年龄和吸烟对HAART治疗的HIV感染者和HIV阴性者粥样硬化的危险性相同。有研究报道，HIV感染者吸烟率高达60%[9]，因此，吸烟也是HIV感染者心血管疾病的重要的高危因素。2 心血管疾病危险因素及代谢改变的生化指标
由于胰岛素抵抗和各种代谢途径的改变，HIV感染者纤维溶解受损，抗纤溶因子PAI_1升高，HAART治疗的HIV感染者PAI_1、tPA抗原和同型半胱氨酸均升高，而PAI_1、同型半胱氨酸和tPA抗原水平的升高是心血管高危因素的指标。
动脉粥样硬化的发生机制之一是机体慢性系统性的炎症激活，因此，C反应蛋白(CRP)是预测粥样硬化的一个临床指标。有研究发现，CRP的增高可以预测HIV感染者的心血管疾病死亡率，还可以用作预测躯干脂肪堆积及调节抗病毒治疗和机体免疫功能的指标[10]。
脂联素(adiponectin)是最近发现的一种由脂肪组织分泌的胶原样蛋白质，其编码基因位于人染色体3q27，称apM1基因。研究显示：脂联素具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、抗炎等作用[11]。低水平的脂联素可增加心肌梗死的危险性。一些横向研究显示，脂联素的降低与心血管危险因素如内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗、皮下脂肪减少、血清CRP和TNFα升高等存在关联性[12]。在治疗脂质代谢异常的HIV感染者时应考虑提高患者脂联素的表达水平。
3 临床结果评价：预测模式、相关指标的分析和硬终点
3.1 预测模式：Framingham评分在评估心血管疾病危险因素方面的应用价值已被证实[13]，该评分包括年龄，性别、TC、HDL_C、血压、糖尿病和吸烟7项指标。Egger等[14]使用Framingham评分评估HAART治疗的HIV感染者心血管危险因素发现，年龄、性别和吸烟是主要的危险因素，而治疗引起的并发症会加重心血管危险性。Hadigan等[8]用Framingham评分对有脂肪重新分布的HIV感染者进行了评估，其十年心血管疾病发生率为30%，远高于对照组的13%。但是，当HIV感染者的WHR与对照组相匹配时，两组十年心血管疾病发生率却未见差异，说明脂肪重新分布是心血管疾病的高危因素。
3.2 相关指标的分析：内皮功能失调和血管疾病，血管造影和高分辨B超是评价心血管疾危险度的有效工具，可检测出内皮功能失调、斑块形成和动脉闭塞等。Hsue等[15]通过检测颈动脉内膜厚度(IMT)发现，HIV感染者的内膜厚度及斑块数量均高于未感染者。另有研究发现，接受PIs治疗的HIV感染者半数以上有颈动脉内膜增厚，这一比例远高于未接受治疗的HIV感染者和对照组，而且他们的血流介导的动脉扩张能力减低[16]。Nolan等[17]发现HAART的免疫重建程度与FMD(Flow Mediated Diameter)成反比，其他心血管危险性指标则未发现这种关系。HIV感染者内皮功能失调和血管疾病的与心血管疾病危险度的研究还需进一步加深。
3.3 硬终点事件：HAART治疗与HIV感染者心肌梗死等硬终点事件的关系目前仍不确定。一些回顾性的研究发现，HIV感染的成年男性心梗的发生率明显增高，并随着蛋白酶抑制剂的使用疗程的延长而增加[18];Currier等[19]研究了HIV感染的年轻男性和女性的冠心病发病率，发现HIV感染者明显高于未感染者，接受抗病毒治疗的发病率更高，与未感染HIV者比，相对危险度达2.06。
一些大规模的前瞻性研究发现，联合抗病毒治疗时间越长，心梗的发生率就越高。控制TC和TG的水平可以明显降低接受抗病毒治疗的HIV感染者心梗发生率，脂质代谢异常、糖尿病、体重指数和HIV感染参数(病毒载量和CD4+T细胞数)对心梗发生率影响不大。而一些潜在参数，如腰宽比(WHR)和胰岛素抵抗的检测可能更有助于评价心梗的发生率[9]。
从这些研究中我们可以看出，HIV感染和抗病毒治疗，尤其是蛋白酶抑制剂的使用，增加了心血管疾病的发生率，随着研究的逐步深入，可能会进一步加深对这种危险性的认识。其它影响HIV感染者心血管疾病发生率的因素也需要进一步研究。
【参考文献】
[1]Riddler SA, Smit E, Cole SR, et al. Impact of HIV infection and HAART on serum lipids in men[J]. JAMA,2003,289:2978-2982.
[2]Parker RA, Wang S, Mulvey R, et al. Differential effects of HIV protease inhibitor on proteosome, gene expression, and lipogenesis provide a mechanism for PI_associated dyslipidemia and Atazanavir's favorable lipid profile[J]. Eleventh Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections,2004,abstract 706.
[3]Fontas E, Van Leth F, Sabin CA,et al. Lipid profiles in HI_infected patients receiving combination antiretroviral therapy:are different antiretroviral drugs associated with different lipid profiles[J] J Infect Dis,2004,189:1056-1074.
[4]Brown T, Cole SR, Li X, et al. Prevalence and incidence of pre_diabetes and diabetes in the Multicenter AIDS Cohort Study. Eleventh Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections.[J]. San Francisco, CA, 2004,[abstract 73].
[5]Noor MA, Grasela D, Parker RA, et al. The effect of Atazanavir vs Lopinavir/ritonavir on insulin_stimulated glucose disposal rate in healthy subjects. Eleventh Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections[J].San Francisco,CA,2004,[abstract 703].
[6]Hadigan C, Borgonha S, Rabe J, et al. Increased rates of lipolysis among HIV_infected men receiving highly active antiretroviral therapy.[J].Metabolism,2002,51:1143-1147.
[7]Murata H, Hruz PW,Mueckler M.Indinavir inhibits the glucose transporter isoform Glut4 at physiologic concentrations[J]. AIDS,2002,16:859-863.
[8]Hadigan C, Meigs JB, Wilson PW, et al. Prediction of coronary heart disease risk in HIV_infected patients with fat redistribution[J].Clin Infect Dis,2003,36:909-916.
[9]Friis_Moller N, Sabin CA, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction[J].N Engl J Med,2003,349:1993-2003.
[10]Dolan SE, Hadigan C, Killilea KM, et al. Increased cardiovascular disease risk indices in HIV_infected women[J].J Acq Immun Def Syndr,2005,39(1):44-54.
[11]Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte_derived plasma protein, adiponectin,suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte_derived macrophages[J]. Circulation,2001,103:1057-1063.
[12]Addy CL,Gavrila A, Tsiodras S, et al. Hypoadiponectinemia is associated with insulin resistance,hypertriglyceridemia,and fat redistribution in human immunodeficiency virus_infected patients treated with highly active antiretroviral therapy[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88:627-636.
[13]Wilson PW,D'Agostino RB, Levy D, et al. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories[J]. Circulation,1998,97:1837-1847.
