良性前列腺增生症与心血管疾病发病机制的相关性

　　　作者：韩天然 金玉华 作者单位：(上海交通大学医学院附属仁济医院老年科，上海 200001)

　　【关键词】 良性前列腺增生症;心血管疾病;发病机制;老年男性

　　国家卫生部心血管病防治研究中心在北京发布的《中国心血管病报告2005》揭示，中国心血管病的危险因素呈明显增长态势，加之中国已步入老龄化社会，以心血管疾病(CVD)为代表的老年性疾病将大量增加。而《中国六城市老年人前列腺增生的患病率及相关因素》〔1〕调查结果显示，70岁以上良性前列腺增生症(BPH)患病率大于60%。流行病学调查提示原发性高血压(EH)、高脂血症等心血管疾病是BPH发生和进展的独立危险因素，并且有共同的发病机制。现对BPH与心血管疾病的相关性的研究进展作一综述。

　　1 BPH与心血管疾病的共同发病机制

　　1.1 性激素平衡失调

　　有关研究结果显示，中老年男性血总睾酮水平较对照组青年男性血总睾酮水平降低近30%。前列腺是雄激素依赖组织,但BPH 大多发生在睾丸功能下降、内源性雄激素水平相对较低的老年人,而不发生在雄激素水平相对较高的年轻人。随着年龄的增长,体内雄激素水平降低,而雌激素在体内维持一定水平不变,使雌/雄激素比例增大,平衡遭到破坏,雄激素对雌激素的抑制作用减弱,前列腺基质细胞增殖增加。在丙酸睾丸酮诱发前列腺增生模型中，作为阳性对照药的雌二醇，并未抑制前列腺增生，反而有促进其增生的迹象，雌激素发挥作用需以雄激素存在为前提，雌激素并非总是呈现对抗雄激素促进前列腺增生的作用，而是在一定范围内协同雄激素促进前列腺增生〔2〕。

　　近年研究显示，男性冠心病患者的血浆雄激素水平较正常人明显降低，认为男性生理水平的雄激素不仅没有致冠心病的作用，相反雄激素可对动脉粥样硬化的形成起抑制作用〔3〕。Fogari等〔4〕研究发现高血压男性睾酮水平下降12%，睾酮与血压呈负相关，多元回归分析后，高血压组睾酮和收缩压呈负相关，因此认为男性原发性高血压与受损的睾酮水平相关。有研究通过对男性心衰患者血清T水平的测定，证实各种病因(冠心病、高血压、瓣膜病、心肌病等)导致的男性慢性心衰患者血清T水平较健康对照组明显降低，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心衰患者血清T水平依次降低，且T水平与患者心脏收缩功能参数LVEF、FS呈显著正相关，与心脏舒张功能参数E/A比值负相关，即心功能越差的患者T水平越低，从而证实，雄激素水平与男性慢性心衰患者心衰程度显著负相关〔5〕。综上所述,老年男性可能由于体内雌、雄激素比例失衡， 雌/雄激素比例增大,导致前列腺增生及心血管疾病。

　　1.2 生长因子改变

　　在前列腺组织中检测到的生长因子有十几种。生长因子中有正性调控因子，如转化生长因子α(TGFα)、表皮生长因子(EGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、角质细胞生长因子(KGF)等这些因子在增生腺体内表达是增高的。也有负性调控因子，如转化生长因子β(TGFβ)，它在增生腺体中的表达是较低的。前列腺体内正性因子大量增多，抑制因子减少，从而导致BPH〔6〕。

　　IGF1的异常增高又和EH密切相关，通过对高血压患者的研究发现，血IGF1增高是EH的独立危险因素。在高血压动物模型中，局部组织IGF1表达增加是形成左室肥厚(LVH)、心脏顺应性降低的重要原因之一。有报道在心肌缺血、动脉粥样硬化和BPH中均有血管内皮生长因子(VEGF)表达增加，提示VEGF可能参与动脉粥样硬化和BPH的发生和发展。近来研究发现bFGF与动脉粥样硬化和冠心病也有密切关系。研究报道冠心病患者的血清bFGF浓度较正常人升高，提示bFGF可能与动脉粥样硬化有关系。BPH中负性调控因子TGFβ，具有三种心血管保护作用:①诱使参与血管损伤的中性粒细胞凋亡;②减少炎症细胞对内皮细胞的黏附;③通过抑制在斑块不稳定处的人类金属酶和对它的不稳定性的反应，利于血管保护〔7〕。因此，在BPH中的部分正性生长因子可导致心血管疾病，而其负性生长因子具有心血管保护作用。

　　1.3 自主神经功能紊乱

　　前列腺的生长与功能受多种神经系统的调节，包括胆碱能神经与去甲肾上腺素能神经。近年来对调节前列腺功能的自主神经系统的研究显示前列腺疾病发生、发展与神经系统的调节关系密切。LUTS不仅与前列腺组织α1受体有关，还与多种前列腺外组织，如膀胱、尿道及中枢神经系统α1受体有密切关系〔8〕。在BPH时，分布于前列腺的α1肾上腺素受体密度增加，并且主要集中于基质。胆碱能神经在膀胱、前列腺、尿道等组织都有着广泛的分布，乙酰胆碱及其他一些神经递质的释放影响着膀胱的收缩、尿道的松弛、前列腺的分泌等功能，在流出道梗阻、神经源膀胱、等各种病理状态下都伴随着胆碱能神经的失调。因此胆碱能神经递质的释放与信号系统的传递都很可能与泌尿生殖系疾病的发生有重要的关系，可以成为这些疾病药物治疗的新靶标。

　　基础实验、临床研究和大规模流行病学调查均发现自主神经功能紊乱，尤其是迷走神经功能低下，与心血管疾病的发生、发展及预后密切相关〔9〕。大约3/4的缺血性心脏病是由自主神经功能紊乱引起的，其典型表现是迷走神经张力的急剧降低伴随着交感活性增强，而且心肌缺血发生前特征性的急性迷走神经张力降低完全独立于冠脉病变;更重要的是迷走功能低下先于心血管疾病危险因素的发生，长期的不平衡最终导致能量耗竭、代谢紊乱，严重增加其发病率和死亡率〔10〕。最近研究表明，电刺激大鼠迷走神经能够改善心梗后心室肌收缩功能，抑制衰竭心脏自由基生成，减轻氧化损伤〔11〕。交感神经系统(SNS)功能变化与心血管病间的关系一直受到关注。心脏交感神经大体分布于窦房结、传导系统、心肌和冠状动脉〔12〕。随老龄过程SNS功能减退对老龄心功能、心血管疾病的发生，包括瓣膜功能异常及有关病理生理机制有特殊意义〔13〕。Esler等〔14〕观察到健康人随年龄增加中枢交感神经，脑皮质下区域去甲肾上腺素(NA)转化增加，进入心脏的NE增加，说明健康人延髓上皮质下区NA神经元投射随年龄增加可致交感神经激活，这种变化可能是心力衰竭、高血压SNS激活的原因。高血压伴有交感神经的高反应性，其机制包括中枢和外周交感张力增加，交感神经释放和溢出的NA增多以及神经末梢对，NA重摄取减少，使突触间隙的递质浓度增高，对高血压的高交感活性有一定作用〔15〕。因此，迷走神经功能低下以及交感神经亢进可能是老年患者发生BPH及心血管疾病的共同病因。

　　2 心血管疾病加重BPH的发展

　　2.1 BPH与高血压

　　BPH和高血压都是中老年男性的常见疾病。流行病学调查资料显示,60 岁以上人群中约有25%同时患有BPH 和高血压。荷兰与德国学者近期联合对9 857例BPH患者进行统计分析研究，在对BPH症状的严重程度进行单变量分析时发现BPH患者体查时测血压偏高(舒张压>90 mmHg)或以往已确诊的高血压患者IPSS 明显高于正常血压组;而最大尿流率(Qmax)明显低于正常血压组。并且BPH症状的严重程度随着服用降压药数目的增加而加重〔16〕。说明高舒张压状态可同时加重BPH患者的主观症状(IPSS)和客观症状(Qmax)。史新竹等〔17〕在沈阳农村人群中的研究发现，高血压患者中BPH的患病率为47.9%，高于正常人群，提示高血压是BPH 的危险因素， 高血压患者的BPH的患病率明显高于对照组。前列腺组织中血管新生受多种细胞因子的调控，Weingartner等〔18〕报道了BPH患者尿中促进血管内皮细胞增殖活性的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)及血管内皮生长因子(VEGF)水平均较正常人的高，进一步表明血管形成与BPH的发病有密切关系。有研究发现〔19〕，BPH并发高血压组微血管密度 (MVD)明显高于单纯BPH组。高血压程与前列腺容积有明显相关性。BPH 并发高血压组VEGF 在前列腺间质中的阳性表达率显著高于单纯BPH组。BPH并发高血压组前列腺组织的MVD与间质中VEGF表达呈显著正相关VEGF的表达升高可以诱导血管新生，因此可以促进并发高血压患者BPH 的临床进展。

　　2.2 BPH与高脂血症

　　血浆脂蛋白的主要成分包括胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。胆固醇是体内多种甾体激素的来源，它在体内经代谢转化成孕醇酮并进一步合成皮质激素、孕酮、雄激素和雌激素，雄激素和雌激素不仅促进和维持生殖细胞成熟、性器官及性征发育，还对糖、蛋白质和脂肪代谢有明显作用。BPH上皮细胞和间质细胞的脂质构成及含量明显不同，这可能形成细胞膜激素环境及5α还原酶活性的差异。动物实验发现高胆固醇饮食可造成胆固醇在大鼠前列腺的聚积，降胆固醇药物能使老年犬前列腺软化和缩小。BPH患者前列腺液中胆固醇含量高于正常对照组，前列腺疾病的IPSS评分及前列腺体积与血脂水平相关联 。有关研究显示BPH合并高脂血症患者的构成比例达到50.22%，提示高脂血症有可能通过促进BPH的发展导致BPH患者前列腺体积的增大，加重BPH的下尿路症状,也证实血中高密度脂蛋白的低下和血清PSA的升高密切相关〔20〕。因此，血中高密度脂蛋白的测定有可能反映BPH患者的前列腺体积。进一步分析研究证实，BPH合并高脂血症中能够促进BPH临床进展的血脂成分主要是血中高密度脂蛋白的低下。

　　2.3 BPH与动脉粥样硬化

　　良性前列腺增生症与冠心病的发生及心血管死亡有一定相关性，有报道经尿道前列腺电切术(TURP)和尿道微波热疗术(TUMT)两种方法前列腺治疗后急性心肌梗死的发生率均明显增加。血管内皮对动脉粥样硬化的进展及并发症起重要作用，VEGF的表达也受睾酮水平的正向调节。有报道〔21〕在心肌缺血、动脉粥样硬化和BPH中均有VEGF表达增加，提示VEGF可能参与动脉粥样硬化和BPH的发生和发展，二者都与血管内皮功能有关。单抗CD62P表达于血小板的α颗粒和内皮细胞上的WeibelPalade体中，只识别活化血小板膜蛋白抗原，可准确判断血小板活化程度;单抗CD41抗原表达于血小板和巨核细胞上，在血小板聚集中起重要作用;单抗CD11b是β2整合素家族，介导白细胞和内皮细胞相互作用的重要黏附分子。有关研究应用CD62P和CD41+CD11b评价BPH患者的心血管疾病危险程度，发现前列腺体积>50 ml组CD62P,CD41+CDlb水平高于前列腺体积≤50 ml组;前列腺体积>50 ml组颈动脉斑块的发生率较高，表明患者心血管危险因素增加〔22〕。

　　2.4 BPH与心力衰竭

　　心力衰竭是指在有一定量静脉回流的情况下，由于心脏收缩功能和(或)舒张功能障碍，使心排出量绝对或相对不足，从而不能满足机体代谢的需要所致的循环障碍为主的一组临床综合征。慢性心功能不全时心输出量减少，局部器官供血不足，借助外周血管收缩以维持一定的动脉压。心功能不全失代偿期，外周血管内皮细胞功能障碍导致血管舒张功能下降，外周组织灌注减少，引起组织缺血缺氧。 在对前列腺的病理机制研究中，人们已经注意到缺血缺氧与前列腺增生的关系。Berge等〔23〕报道缺氧环境中培养的前列腺间质细胞，其缺氧诱导因子1 (HIF1)的表达水平升高，同时FGF2,TGFβ和PGF7的表达水平也有所升高，并认为缺氧可能是BPH的一个重要因素。细胞凋亡过程是受基因调控，主要由半胱氨酸天门冬氨酸蛋白酶(Caspase)级联反应过程调控，而Caspase3作为这个级联共同的下游关键因子，执行死亡程序。Bcl2是哺乳动物的强力抗凋亡基因。bFGF具有刺激有丝分裂、形态形成和血管生长的活性。前列腺组织的相对缺血缺氧状态，观察到前列腺组织中凋亡蛋白Caspase3的表达比正常前列腺组织减少〔24〕。 在相对缺血缺氧状态下前列腺增生组织Caspase3呈低表达，而Bcl2和bFGF呈高表达。心力衰竭可导致前列腺组织供血不足，造成缺血缺氧环境可能对前列腺增生起到了重要的促进作用。

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