N末端B型钠尿肽原检测在心血管疾病中的应用

　　作者：吕国焰,熊尚全　　作者单位：1.福建中医学院;2.福建省人民医院心内科，福建 福州

　　【关键词】 N末端B型钠尿肽原,心力衰竭,高血压,冠状动脉疾病

　　近年研究表明，N末端B型钠尿肽原(Nterminal probrain Btype natriuretic peptides, NTproBNP)是评价心功能的较好的心肌标志物，而且在急性冠脉综合症的预后评价、评估高血压左室肥厚等方面具有广泛前景。本文主要针对NTproBNP的生物学特性、正常值范围及其在心血管疾病中的应用等方面的进展进行综述。

　　1 N末端B型钠尿肽原的生物学特性

　　心脏血流动力学的改变，可以引起一系列神经内分泌异常改变。NTproBNP是BNP激素原(proBNP)分裂后无活性的N端片段，主要在心肌细胞受到的容量负荷和压力负荷增高时由左心室分泌。心肌细胞首先合成含108个氨基酸的proBNP，之后在内切酶的作用下切割为含76个氨基酸的N末端B型钠尿肽原(MW8500)和含32个氨基酸的C端多肽BNP (MW3500)。检测 NTproBNP可以反映体内心肌细胞受到的容量负荷和压力负荷的大小。

　　NTproBNP为一直链结构，不具有生物学活性，其主要清除途径是肾小球滤过，在心力衰竭患者中的浓度较BNP高1～10倍。在运用生物工程合成BNP进行治疗时，NTproBNP的测定避免了药物BNP对体内BNP浓度测定的干扰，可以真实反映体内钠尿肽水平。

　　NTproBNP的半衰期为120 min，在体外稳定, 在血清、EDTA及肝素抗凝血浆中NTproBNP 25 ℃可以稳定3 d，4 ℃稳定5 d，20 ℃和70 ℃至少可以稳定6个月，检测标本按照常规标本送检即可满足检测要求，有利于实验室测定。但对于肾功能中度或重度受损的患者(eGRF<60 mL/min•1.73 m2)，NTproBNP受到肾功能的影响较大，难以真实地反映肾功能异常患者的心功能情况[1]。

　　2 检测方法及正常值范围

　　目前检测NTproBNP的方法有化学发光免疫测定法(Elecsys)和竞争性酶免疫吸附测定法(ELISA)，其中，电化学发光免疫测定法检测线性范围宽,精密度较好。由于检测方法、试剂并未统一和标准化，各种测量方法的范围、单位不同等原因，NTproBNP的正常范围没有确切的结论。

　　研究显示，NTproBNP随着年龄增长而升高，同龄女性高于男性。Thomas等[2]研究提示，年龄每增长10岁，NTproBNP水平增长1.2倍，女性NTproBNP水平是男性的1.6倍。Lan[3]报道，年龄每增长10岁，NTproBNP增加74%，女性NTproBNP水平比男性高75%。因此,欧洲和北美地区依据年龄和性别设立了NTproBNP的参考值。

　　张佳明等[4] 采用Elecsys检测上海地区98例健康老人(年龄≥60岁)的血清NTproBNP水平第97.5百分位数为117.56 μg/L,随年龄增大有增高的趋势。肖路运等[5]采用Elecsys测定北京地区107例健康老人(年龄60～92岁)的血清NTproBNP水平，结果显示,70岁以上组NTproBNP水平约是60～69岁组的1.5倍，两组的第97.5百分位数分别为261.6，167.2 μg/L;女性NTproBNP水平显著高于男性，其第97.5百分位数分别为319.36，202.5 μg/L。同时发现中国人的NTproBNP水平明显低于Roche公司提供的欧美人群的正常参考值[64～74岁者为(107.0±85.9) μg/L，75岁以上者为(211.0±152.0) μg/L]。王兰兰等[6]研究发现，随心功能损害加重，中国汉族心衰患者血清NTproBNP水平呈指数性增加，而欧洲患者呈线性增加。表明除年龄和性别外,种族是影响NTproBNP水平的一个重要因素，是否与不同人种间NTproBNP水平分泌状态或清除率的不同相关，值得进一步研究。

　　NTproBNP随年龄升高可能与以下机制有关：①生理性的心肌老化;②房室腔基因表达的特异改变，在动物研究中发现，随着年龄增加，BNP的基因表达增加;③随年龄升高钠尿肽的肾脏清除下降[7]。性别影响NTproBNP水平的机制目前尚不清楚，可能与雌激素水平影响BNP的基因表达有关，并且在女性生殖道内发现了BNP的非心脏来源[8]。

　　因此，中华医学会检验分会关于心脏生物标记物临床应用的建议中指出，NTproBNP的参考范围应根据年龄(每10岁1个年龄段)、性别分别建立，尤其应注意建立不同民族、不同地区的参考范围。

　　3 NTproBNP的临床应用

　　NTproBNP主要应用于心力衰竭的诊断、鉴别诊断及预后评估。NTproBNP对急性冠脉综合征(ACS)患者的预后分析及危险评估很有价值，NTproBNP也可作为评价高血压预后及其心肌肥厚的生化指标。

　　3.1 在心力衰竭中的应用

　　NTproBNP对心衰及左室收缩功能不全的诊断具有理想的灵敏度和特异度，可以作为临床诊断心衰的实验室指标之一;可以客观准确评价心功能，与心力衰竭的严重程度以及左室功能密切相关。

　　温伟等[9]采用Elecsys测定93例以呼吸困难为主诉的患者血浆NTproBNP，结果心源性与非心源性呼吸困难组NTproBNP分别为(3.591±2.943)μg/L和(0.429±0.119)μg/L，差异有显著性意义(P<0.01)。史晓敏等[10]采用ELISA测定血清NTproBNP，结果NTproBNP诊断心衰和左室收缩功能不全的cutoff值分别为127.2 pg/mL和667.0 pg/mL，此时诊断心衰和左室收缩功能不全的灵敏度和特异度分别为73%、100%和91.7%、85.7%。Hobbs等[11]研究显示，采用NTproBNP诊断心衰，NTproBNP水平>40 pmol/L的敏感性为80%，特异性为73%。黄虑等[12]测定102例老年左室功能下降患者的血清NTproBNP水平，分析其与NYHA心功能分级、LVEF等因素的关系，结果随心力衰竭严重程度的增加，NTproBNP水平不断升高。Groenning等[13]运用ELISA测定NTproBNP，其浓度水平在心功能不全的各个级别中呈阶跃式升高，并且与LVEF成线性负相关。

　　NTproBNP在心衰诊断中存在以下问题：①对无症状心衰患者不敏感。②不能完全反映舒张功能不全，无症状心衰多为心脏收缩功能正常、舒张功能下降,又可分为松弛受损、假性正常化和充盈限制, NTproBNP只在较重的后两型患者中升高。因此,对可疑心衰但症状、体征不明显或伴有临床表现相似疾病(如慢性阻塞性肺病)的患者，可测定血浆NTproBNP以辅助诊断，但不能代替传统的用来评价左室结构或功能异常程度的检查(如超声心动图、侵入性的血流动力学评估等)。

　　国内外文献报道，慢性心衰患者治疗早期NTproBNP水平即明显下降，监测NTproBNP水平对判定病情、指导治疗有一定价值;NTproBNP检测可以有效评价心衰患者的预后,是心衰患者出院后死亡或心血管事件再住院的强有力预测指标。

　　Troughton等[14]研究发现，ACEI、螺内酯或袢利尿剂、血管扩张剂均可使NTproBNP下降，与凭临床经验相比，以NTproBNP浓度指导心衰治疗，在减少总心血管事件发生的同时，也推迟了随访期内首次心血管事件的发生。Groenning[15]在社区中入选672名有明显心衰症状或左室收缩功能受损的受试者，测定NTproBNP水平，随访发现NTproBNP是死亡、心衰住院以及因其他心脏事件住院的最强的预后指标。汪芳等[16]发现，与入院即刻比较，治疗后3～5 d及5～7 d的NTproBNP水平均明显下降(P均<0.05)：与随访期间未发生心血管事件的患者比较，发生心血管事件患者的NTproBNP水平在各相均较高(P均<0.05)。史晓敏等[17]对明确诊断为CHF的97例患者采用ELISA测定入院时血清NTproBNP等指标，随访观察患者心脏事件的再发生，分析显示，年龄和NTproBNP是独立的心脏事件再发生的预后因素，以NTproBNP中位水平302.1 pg/mL对心衰患者进行危险分层，NTproBNP>302.1 pg/mL的心衰患者心脏事件再发生的风险是NTproBNP<302.1 pg/mL患者的4.63倍。

　　虽然研究显示，以NTproBNP降低为标准所取得的治疗效果要明显优于经验治疗，但NTproBNP用于指导心衰治疗还存在许多问题：首先，最初报道药物治疗后NTproBNP水平的下降与血流动力学改善密切相关，但在晚期心衰患者的研究中没有得到相同结论;其次，长期治疗的慢性心衰患者，单次或连续测定血浆NTproBNP浓度，结果变异较大，这给临床确定治疗目标带来了困难。因此，将NTproBNP检测应用于心衰的治疗指导及疗效监测还需要深入研究。

　　3.2 在急性冠脉综合征中的应用

　　NTproBNP在急性冠脉综合征中的应用是个热点，在ACS患者的诊断、危险评估及预后分析方面很有价值。

　　海南医学院学报 Vol.14 No.1 Feb.2008NTproBNP水平测定对急性冠脉综合征早期诊断可提供非常有价值的参考依据。孙涛等[18]于胸痛症状发作6 h内测定无ST段抬高急性冠脉综合征(NSTEACS)患者血浆NtproBNP水平，与对照组比较，NSTEACS患者血浆NtproBNP水平明显升高。刘梅林等[19]研究显示，不稳定性心绞痛患者的血浆NproBNP水平明显高于稳定性心绞痛和对照组;在LVEF正常的患者中，不稳定性心绞痛患者的血浆NproBNP水平仍明显高于稳定性心绞痛的患者。

　　NT proBNP是ACS患者死亡率的强烈独立预示因子。研究人员选取参加全球开放闭塞动脉IV策略应用(GUSTIV)实验的6 809例NSTEACS患者进行研究，在症状出现后平均9.5 h测定NTproBNP，结果发现NT proBNP水平直接与死亡率有关，在症状出现后48 h内，最低水平的患者死亡率为0.2%，而最高水平者为1.4%(P=0.001)，在1年时，两组间死亡率的差异更为明显,分别是1.8%和19.2%(P<0.001)。

　　NT proBNP水平可作为预测急性心肌梗死后左室重构指标之一。心肌梗死后由于神经体液系统激活及心肌细胞缺血坏死，室壁收到牵拉，NTproBNP会一过性增高，在此之后持续增高提示发生左室功能不全，若持续升高达90 d则提示发生左室重塑。张捷等[20]测定106例AMI患者第3天血清NTproBNP水平，分别于第3天和3个月时行超声心动检测以评价其对AMI后左室重构的预测价值，结果AMI后第3天NTproBNP浓度与左室舒张末内径扩大显著正相关。

　　3.3 在高血压病中的应用

　　NTproBNP可作为高血压及其并发症左心室肥厚的生化指标。Hildebrandt[21]等在36名心电图提示左心室肥厚但心功能正常的高血压患者中，测得NTproBNP较正常对照组高出8倍。李继敏等[22]测定24例原发性高血压病患者及20例健康对照者血浆NTproBNP水平，并行超声心动图检查评价左心室结构和功能，结果发现，高血压病患者的NTproBNP水平明显高于对照组，左心室肥厚的高血压病患者NTproBNP水平明显高于无左心室肥厚者。但River[23]报道左室肥厚时，有无高血压病并不显著影响NTproBNP的水平。因此，以NTproBNP作为评估高血压左室肥厚的生化指标还需要深入探讨。

　　NTproBNP在高血压中对心血管事件有强的预测作用。Olsen[24]等对183名心电图有心肌肥厚但左室功能正常的高血压患者测定NTproBNP，结合其他客观指标，随访60个月，分析表明NTproBNP预测心血管终点事件有显著意义，并指出NTproBNP可作为高血压及并发左室肥厚，尤其是没有糖尿病及临床心血管症状患者心血管事件的强有力预测指标。

　　4 展望

　　NTproBNP作为心肌标志物,受到了临床广泛的关注。欧洲心脏病协会(ESC)和美国临床生化科学院(NACB)分别于2001年和2004年将NTproBNP列入了其起草的“心衰诊断及治疗指南”和“心肌标志物的应用指南”中。但我国目前尚缺乏NTproBNP的参考范围及其在心血管疾病中应用价值的多中心研究，NTproBNP的检测标准化工作也亟待解决。随着研究的深入，NTproBNP有望成为诊断、评价心血管疾病的一项重要指标，其在心血管疾病的诊断、指导治疗及预后评估等方面有广阔前景，而且在中医药的基础与临床研究中具有重要运用价值。

　　【参考文献】

　　1 徐国宾.史晓敏.B型钠尿肽及N末端B型钠尿肽原在临床应用中值得关注的几个问题[J].中华检验医学杂志，2006，29(1)：1911.

　　2 Bay M, Kirk V, Parner J, et al.NTproBNP:a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function[J].Heart,2003,89：150154.

　　3 Lan L. Refernce range for norojnrerie pepodes for diagnosrie use are dependene on age .gender and bearare[J]. Eurd heart failure,2004,5：599606.

　　4 张佳明，俞欢，黄志健,等.上海地区健康老人血清氨基端前B型钠尿肽水平[J].检验医学,2006,21(4)：333336.

　　5 肖路运，王萌，唐志毅,等.老年人N端B型利钠肽参考值范围的初步观察[J].中华老年医学杂志,2007,26(5)：367369.

　　6 王兰兰，蔡蓓，刘兴斌,等.N末端脑型钠尿肽定量检测在心力衰竭诊断中的价值[J].中华检验医学杂志,2006,29(1)：3538.

　　7 Raizada V,Thakore K,Luo W,et al.Cardiac chamber-specific alterations of ANP and BNP expression with advancing age and with systemic bypertention[J].Mol Cell Biochem ,2001, 216： 137140.

　　8 Hong M,Yan Q,Tao B,et al.Estradiol,progesterone and testosterone exposures affect the atrial natriuretic peptide in humans [J].AM J Hypertens,2004,4：500507.

　　9 温伟，张新超，全锦花.血浆N末端脑利钠肽对急性呼吸困难诊断的临床意义[J].中国实用内科杂志,2007,27(5)：683685.

　　10 史晓敏,林箐,徐国宾,等.血清N末端B型钠尿肽原在心功能评价慢性充血性心力衰竭诊断中的初步应用[J].中华检验医学杂志,2005,28(1)：3741.

　　11 Hobbs F D R， Davis R C， Roalfe A K， et al.Reliability of Nterminal proBNP assay in diagnosis of left ventricular systolic dysfunction within representative and high risk populations[J]. Heart,2004,90：866870.

　　12 张家明，黄虑，孙小丰,等.老年左室功能不全患者血清脑钠肽前体N末端水平测定的价值[J].上海医学，2005，28(4)：287290.

　　13 Groenning BA， Nilsson JC， SondergaardL， et al.Evluation of impaired left ventricular ejection fraction and incrcased climensins by multiple neuro humoral lasma concentrations[J].European Journal of Heart Failure,2001,3：699.

　　14 Troughton RW，Frampton CM.杜军译.以血浆NTproBNP浓度指导心衰治疗[J].国外医学(临床生物化学与检验学分册),2001,21(3)：383.

　　15 Groenning BA， Raymond I， Hildebrandt PR， et a1.Diagnostic and prognostic evaluation of left ventricular systolic heart failure by plasma Nterminal probrain natriuretic peptide concentrations in a large sample of the general population[J].Heart,2004,90：297303.

　　16 汪芳,王莉.慢性心力衰竭急性发作患者N端前脑钠肽素水平的变化[J].中国危重病急救医学，2006，18(4)：195198.

　　17 史晓敏,徐国宾,夏铁安.N末端B型钠尿肽原对充血性心力衰竭患者预后及危险分层评价的价值[J].中华检验医学杂志,2006,29(1)：2730.

　　18 孙涛,梁仪,任国庆,等.血浆NtproBNP测定在早期诊断无ST段抬高急性冠脉综合征的临床意义[J].现代医药卫生,2005,21(19)：2573 2574.

　　19 刘梅林,李继敏,胡大一,等. 心绞痛患者血浆N proBN P水平的变化及其临床意义[J]. 中华心血管病杂志,2004，32(6)：497500.

　　20 张捷,张晶明,胡桥舟,等.急性心肌梗死患者血清N末端B型钠尿肽检测在左室重构中的预测价值[J].中华检验医学杂志,2006,29(7)：604607.

　　21 Ldebrandt P， Boesen M， Olsen M， et al.Nterminal probrain natriuretic peptide in arterial hypetension a market for ventricular dimensions and progosis [J].Eur J Heart Fail，2003,16：313317.

　　22 李继敏，刘梅林，胡大一，等. 原发性高血压病患者血浆N proBNP水平的变化[J].中国心血管病研究杂志，2004，2(5)：334336.

　　23 Rivera Otero J M， TalensVisconti R. Ventricular hypertrophy increases NTproBNP in subjects with and without hypertension[J].CARDIOL，2004,96：265271.

　　24 Olsen MH， Wachtell K， Tuxen C， et al. Nterminal probrain natriuretic peptide predicis cardiovascular events in patents with hypertension and left ventricular hypertrophy: A LIFE study[J]. Hypertens,2004,22：15971604.