空腹血糖受损与冠状动脉粥样硬化性心脏病

　　作者：周丽程,郑杨　　作者单位：赣南医学院第一附属医院急诊科， 江西 赣州

　　【关键词】 空腹血糖受损(IFG),冠心病

　　近年来研究发现：糖尿病患者发生心血管事件的几率与非糖尿病的冠心病患者相同，故将糖尿病由冠心病的危险因素提升为冠心病的“等危症”〔1〕，可见糖尿病对冠脉损伤的影响之大，那么，作为糖调节受损(IGR)成分之一的空腹血糖受损(IFG)是否参与冠状动脉粥样硬化形成，至今各研究并无统一结论〔2，3〕，为此，本文整理了大量相关资料，以期为其进一步研究提供参考。

　　1 相关定义

　　糖尿病诊断标准：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，糖耐量实验后2小时血糖(OGTT2h)≥11.1 mmol/L。IGR包括糖耐量低减(impaired glucose tolerate，IGT)和IFG。IFG：OGTT2h血糖正常，FPG大等于6.1 mmol/L小于7.0 mmol/L，2003年11月美国糖尿病协会(ADA)将IFG的切点下调至5.6 mmol/L，但暂未得到完全认可。IGT：7.8 mmol/L≤OGTT2h<11.1 mmol/L，而FPG正常。IFG、IGT是未达到糖尿病诊断标准的高血糖状态，称糖尿病前期。国内近10年大样本量的糖尿病患病率调查资料〔4〕表明，以IFG原有标准，IGR人群中，IFG、IGT、IGT+IFG者分别约占30%、50%和20%左右。

　　2 IFG进展为糖尿病

　　目前已有大量研究证明：IFG与IGT人群进展为2型糖尿病的危险均较正常血糖人群高，IGT患者5～10年内糖尿病发病率比正常人群高5～6倍，若不经干预，约2/3的IGT患者最终转化为糖尿病。新加坡的一项研究〔5〕已证实：正常糖耐量人群中，FPG低于5.6 mmol/L组随访8年，糖尿病累积发病率为2.4%，而FPG 5.6～6.0 mmol/L组糖尿病累积发病率为9.6%，相对危险度(RR)达4.4(95% CI 1.3～14.6)。Muhlestein等〔6〕对1 612例行冠状动脉介入治疗的冠心病患者进行了随访，结果显示IFG是糖尿病发展的独立危险因素，轻微的IFG异常也可增加糖尿病发生的危险性;张波〔7〕等研究发现：与FPG小于5.6 mmol/L组相比，5.6～6.0 mmol/L组糖尿病发病危险显著增加，RR 为3.3(95% CI 2.0～5.3，P=0.000 1)，6.1～6.9 mmol/L组RR为7.8(95% CI 4.7～13.0，P=0.000 1)。上述证据表明：IFG切点下调同样适合中国人，切点下调后IFG人群预测糖尿病发病的危险已经达到具有统计学意义的升高，FPG在5.6 mmol/L以上的人群应积极控制血糖，防止进展为糖尿病。

　　3 IFG参与冠状动脉粥样硬化形成机制

　　IFG与代谢综合征的各种风险因子之间存在明显相关性，研究发现，与正常FPG组相比，IFG者的平均体重指数(BMI)、血中甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平、收缩压、舒张压及脉压差显著升高〔8〕，共同构成大血管并发症的危险因素。近期亦有研究证实：脂毒性、线粒体氧化能力下降和功能失常与胰岛素抵抗发生、发展有关，而胰岛素抵抗与继发高胰岛素血症本身就是脂质代谢紊乱的心血管疾病的独立因素，也是引起糖尿病大血管病的中心环节〔9〕。IFG阶段即存在胰岛素抵抗，其可通过下列途径直接或间接促进动脉粥样硬化发生：①胰岛素能增强远曲肾小管对钠、水重吸收，使循环血容量增加;兴奋交感神经系统，通过儿茶酚胺作用增加心排血量并使外周血管收缩，使细胞内游离钙增加，引起小动脉平滑肌对血管加压物质的反应性增高等，进而血压升高。②胰岛素抵抗和高胰岛素(或高胰岛素原)血症可引起脂类代谢紊乱，使高TC、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平降低、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)，水平升高，已有研究表明三者均加速动脉粥样硬化进程〔10，11〕。③高胰岛素血症和胰岛素抵抗可促进血管平滑肌细胞增殖，DNA合成，血管平滑肌细胞的异常增殖可导致动脉粥样硬化发生〔12〕。④胰岛素抵抗病程中常出现不同程度的高血糖，其引起血管壁胶原蛋白及血浆中载脂蛋白的非酶促性糖基化，前者使血管壁更易捕捉脂质，后者使脂类代谢的受体途径受阻，进而加速动脉粥样硬化。⑤胰岛素抵抗患者的内皮细胞功能障碍，出现特征性的微量蛋白尿和血浆von Willebrand因子增加，凝血系统活性增加，纤溶酶原激活抑制剂PAI1水平增加，内皮功能失衡，导致脂质沉积和血栓形成。

　　4 IFG与冠心病关系的争论

　　4.1 IFG是冠心病危险因素

　　IGR既是糖尿病发病的危险因素，也是大血管病变发病的危险因素。因此，深入探讨IGR的IFG及IGT两种高血糖状态对心血管病发病影响的异同，是正确规划干预措施以预防或延缓心血管疾病发生及其伤残率的重要前提。解剖学研究显示，糖代谢异常患者冠状动脉双支和3支病变达81%，非糖代谢异常只占17%。Yosuke等〔13〕对474名住院患者进行横断面研究，发现与正常糖耐量患者相比，糖尿病、IGT或IFG的患者冠脉指数和狭窄积分高，在观察期内(平均2.5年)缺血事件再发几率高，患者冠脉病变均有进展。Zeller等〔14〕对1 006个急性心肌梗死住院患者进行临床研究后发现：IFG(FPG在6.1～7.0 mmol/L)组死亡率是正常FPG组的两倍(8% vs 4%，P=0.049)，与后者相比，心源性休克和室性心律失常的发生有显著增加(15% vs 9%，P=0.035)。在调整性别、年龄、左室射血分数等影响因素后，IFG是心源性休克的独立预测因子(P=0.005)，并得出结论：合并IFG的心梗患者整体上预后更差，住院期间发生心源性休克的几率更高。

　　IFG是心血管疾病的独立危险因素，它使得冠状动脉、颈动脉以及外周动脉的粥样硬化表现更明显，从而使心血管事件的发生率显著增加，而且，IFG显著增加冠心病的病死率。心肌梗死合并IFG者，极易发生心源性休克。此外，IFG>5.6 mmol/L与冠脉搭桥术术后病死率以及急性冠脉综合征病死率明显相关〔15〕。

　　4.2 空腹血糖受损不是冠心病危险因素 颈动脉中膜厚度(IMT)是反映早期动脉粥样硬化的金标准，与心血管事件有明显的相关性。在Blake〔16〕研究中以1997年的6.1≤FPG<7.0 mmol/L，作为IFG定义，并未发现单纯IFG可以预测心血管疾病发病危险。而在Tai〔3〕和Nakagami〔17〕研究中以2003年ADA修订的5.6 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L，作为IFG诊断标准，亦得出同样结论。故有人提出：单纯IFG不是冠心病危险因素。

　　Levitzky等〔18〕研究表明：女性IFG是冠心病危险因素，该研究将无心血管病家族史的人群列为入选对象，用1997年和2003年ADA修订的两个IFG定义去分组，进行17年的随访，用Logistic回归分析计算IFG对于发生冠心病或心血管事件的多变量优势比(OR值)。结果：女性4年内发生冠心病率分别为1.3%(5.6～5.9 mmol/L组)、2.3%(6.1～6.9 mmol/L组)、2.9%(DM组);而对应的男性中，冠心病发生率分别为2.9%、3.0%、8.7%;应用2003年定义，女性IFG对发生冠心病的OR值为1.7(95% CI 1.0～3.0，P=0.048)，而应用1997年定义，对发生冠心病OR值2.2(95% CI 1.1～4.4，P=0.02)，这几乎与糖尿病对发生冠心病的OR值相同 (OR 2.5，95% CI 1.2～5.2，P=0.01)。故得出结论：女性中，两个IFG定义都与冠心病发生有关，而男性中，应用两个定义都未发现与短期发生冠心病或心血管疾病危险性增加有关;在女性中，5.6 mmol/L≤FPG<6.1 mmol/L与糖尿病发生冠心病的危险相似，这一发现预示：在较低的FPG水平，女性发生冠心病的危险性可能会更高。这是最新发现IFG与冠心病的关系因性别不同而不同，需要更多研究去证实。

　　5 IFG切点下调

　　2003年11月，ADA将IFG下限诊断标准从6.1 mmol/L下调到5.6 mmol/L引起世界广泛关注与争论。许多国家和地区的流行病学调查显示：5.6 mmol/L≤FPG<6.1 mmol/L的这一部分IFG者，其以后发生糖尿病、心血管病变的危险性以及不良预后的危险性均显著高于FPG<5.6 mmol/L者。新加坡心血管疾病队列研究筛选出5 920例受试者，在校正年龄、种族和性别后FPG在5.6～6.0 mmol/L的人群发生缺血性心脏病的危险性与FPG<5.6 mmol/L的人群相比，相对风险(RR)值为1.13(95% CI 0.70～1.81，P<0.005)。陶红〔19〕等人研究发现：在新的FPG分割点下所增加的IFG状态的冠心病患者与血糖正常者相比，具有明显的代谢紊乱特征，作为心血管病的危险因素它们聚集在一起具有乘积效应，最终导致心血管事件，患者的心肌梗死发生率显著增加。其冠状动脉病变程度更严重，且与IGR及糖尿病患者相似。

　　最近有些学者提出不同意见：Kanaya等〔20〕对2 763例患有冠心病的绝经后妇女随访6.8年，发现按世界卫生组织(WHO)标准诊断为IFG者(共218例)冠心病事件(包括非致死性心肌梗死和冠心病死亡)的危险性增加(RR值为1.37)，而按ADA标准诊断为IFG者(共698例)冠心病事件并未显著增加(RR值为1.09)。Hanai等〔21〕对日本95例无糖尿病者行两次OGTT(平均间隔5.4年)，结果显示：采用WHO标准：57.1%的IFG者转为糖尿病，40%IFG合并IGT者转为糖尿病。如采用ADA的标准：14.8%的IFG者转为糖尿病，25% IFG合并IGT者转为糖尿病，因此研究者认为ADA标准使空腹血糖异常范围扩大。因此，确定IFG的阈值尚有争议。

　　IFG进展为糖尿病的危险性明显高于正常人，部分研究显示与糖尿病是心血管疾病危险因素，但亦有部分研究持相反观点。2003年11月ADA将IFG切点下移至5.6 mmol/L后，IFG比正常血糖人群发生糖尿病几率高，得到大部分人认可，但其是否为冠心病危险因素，未得出统一答案。希望有更多研究明确其与冠心病的关系。当然，无论其与冠心病关系如何，发现IFG或IGT，都应及时早期干预、治疗，预防或逆转其进展为临床糖尿病，延缓动脉粥样硬化性血管病变的发生与进展，以进一步提高冠心病患者生存率，改善其预后。

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