吡格列酮对冠心病合并糖耐量异常患者冠脉支架内再狭窄的影响

　　作者：李日健,李上海,吴铿　　作者单位：广东医学院附属医院心内科，广东湛江524001

　　【摘要】目的 观察吡格列酮对冠心病合并糖耐量异常患者冠脉支架内再狭窄的影响。方法 本组97例均为冠心病合并糖耐量异常在我院接受冠脉药物支架置入术的患者，随机分为两组：吡格列酮组(n=46)接受吡格列酮(15mg/d)和基础治疗;对照组(n=51)只接受基础治疗。两组术后均随访6个月,记录支架内再狭窄率和心血管事件发生率。结果 在随访期内两组支架内再狭窄发生率,吡格列酮组为(0.51±0.11)%,对照组为(2.84±0.48)%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05);心血管事件发生率，吡格列酮组也比对照组有显著降低。结论 冠心病合并糖耐量异常患者置入支架后服用吡格列酮能有效降低支架内再狭窄和减少心血管事件的发生。

　　【关键词】 吡格列酮,糖耐量异常,支架内再狭窄

　　Abstract: Objective To observe the effects of pioglitazone on stent restenosis in coronary heart disease patients with impaired glucose tolerance. Methods Ninetyseven percutaneous coronary intervention (PCI) patients with impaired glucose tolerance from March 2006 to March 2008 were randomly divided into pioglitazone group (n=46) receiving conventional therapy plus medication pioglitazone (15mg/day), and control group (n=51) merely receiving conventional therapy. The groups were followed up for six months after operation. The stent restenosis rate and cardiovascular event rate were recorded. Results During the followup period, the stent restenosis rates were (0.51±0.11) in the pioglitazone group and (2.84±0.48) in the control group, with a significant difference, P<0.05; the cardiovascular events rate were significantly lower in the pioglitazone group than in the control group. Conclusion For the coronary heart disease patients with impaired glucose tolerance, taking pioglitazone after coronary stent implantation may reduce stent restenosis and the occurrence of cardiovascular events.

　　Key words:pioglitazone; impaired glucose tolerance; stent restenosis

　　目前冠状动脉内药物支架植入术已经越来越多地应用于临床,但药物支架术后支架再狭窄(instent restenosis, IR)或支架管腔丢失仍然有发生，特别是冠心病合并糖耐量异常患者。胰岛素抵抗与冠心病的发生有密切关系，Rosmarkis等[1]用Meta分析发现噻唑烷二酮类药物可减少冠状动脉介入治疗术后IR的发生;尹朝霞等[2]用相关分析表明：胰岛素抵抗与冠心病的关系非常密切,但对其防治的意义尚不清楚。本文是观察吡格列酮对冠心病合并糖耐量异常患者冠脉支架内再狭窄的影响,现将结果报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料

　　2006年3月至2008年3月于我院行冠状动脉造影证实冠状动脉的直径狭窄程度>75%接受支架植入术和胰岛素抵抗指数>2.8的患者112例。112例中属稳定型心绞痛28例和急性冠脉综合征包括不稳定型心绞痛及急性心肌梗死共84例，均可排除有支架置入术史、左室射血分数(LVEF)<40%、完全性左束支传导阻滞(CLBBB)、糖尿病、急慢性感染、恶性肿瘤及肝和肾功能有明显异常者。随机分成2组：吡格列酮组(n=57),接受基础治疗+吡格列酮(由杭州中美华东制药有限公司生产，15mg，qd);术后两组基础治疗相同包括阿司匹林、ACEI类、β受体阻滞剂、氯吡格雷、他汀类、硝酸酯类药物。两组在随访6个月内共丢失病例15例(占13.4%),本文实际完成观察研究97例,吡格列酮组46例，对照组51例。对照组仅接受基础治疗。

　　1.2 方法

　　1.2.1 随访

　　两组患者术后均随访6个月并记录:心绞痛、心肌梗死、死亡等心血管事件及复查冠状动脉造影观察原支架内再狭窄等情况。原支架内再狭窄定义为：冠状动脉造影定量测量支架血管直径≤50%为狭窄。

　　1.2.2 支架植入术

　　采用Judkins法经皮右侧股动脉进入,支架型号Endeaver (215～315)mm×(13～30)mm。

　　1.2.3 血清空腹胰岛素(FIN)

　　采用放射免疫法测定。胰岛素抵抗指数：采用HOMA(homeostasis model assessment)模型计算(即HOMAIR=FIN/EPG/22.5) ，HOMAIR≥2.8者为抵抗(模型按上海2217人的统计方法结果，引自台湾陈燕如《胰岛素敏感性及抗性之测定法》)。

　　1.2.4 血浆空腹血糖(FPG)

　　采用葡萄糖氢化酶法测定。

　　1.2.5 IL6和IL10

　　用ELISA法(上海元象医疗器械公司产试剂盒)检测(采用在行冠脉造影时抽取动脉血2 mL，加入EDq'A抗凝管，室温下3000 r/min离心15 min，取上清血浆分装至EP管中，-70℃冰箱保存备检)。

　　1.2.6 血脂与肝肾功能

　　采用常规法进行检测。

　　1.2.7 冠脉造影图象分析

　　冠脉造影图象至少取两个垂直平面作QCA (quantitative coronary analysis)分析，用导引导管校定获取冠脉造影图象血管内径和参数。所有图象分析均由有经验人员用不联机自动血管边缘计算仪(GE)进行操作，对病变血管冠脉狭窄处自动构边，获取QCA有关参数。

　　1.2.8 QCA有关参数定义[3]

　　按病变最小内径(MLD)=病变最狭窄处冠脉内径，绝对内径获得=介入后MLD介入前MLD，晚期管腔丢失(绝对内径丢失)=随访MLD介入后MLD，内径丢失指数=绝对内径丢失/绝对内径。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS12.0软件进行统计学分析,计数资料比较采用卡方检验,计量资料比较采用t检验, P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 两组患者基线临床资料的比较

　　2.2 两组患者冠脉造影QCA病变的比较

　　2.3 两组患者IL6和IL10测定结果的比较

　　2.4 两组患者随访6个月内心血管不良事件发生情况的比较

　　　3 讨论

　　近年来的研究表明：胰岛素抵抗在缺血性心脏病的发生、发展中起重要作用,这种机制可能是由高胰岛素血症在心血管系统的非代谢效应及伴发的物质代谢紊乱所致[4]，胰岛素抵抗包括糖耐量异常、高胰岛素血症及脂质代谢紊乱等。继发的高胰岛素血症是心血管病发展的独立危险因素,IR阶段大血管并发症已经出现，IR的恶化与冠心病密切相关[5]。高胰岛素血症可诱导动脉壁中的细胞成分生长和增殖,刺激动脉内膜层平滑肌细胞内、外脂质沉积, 形成动脉粥样硬化,使血管内皮细胞结构及功能受损, 导致平滑肌舒缩功能失调, 血管壁炎症反应, 平滑肌细胞增生与肥厚,最后致管腔狭窄或死亡的重要原因[67]。因此认识IR并进行早期干预对于改善心血管介入的预后至关重要。糖尿病对再狭窄的影响可能继发于胰岛素对平滑肌细胞增殖的影响。吕卓人等[6]研究后发现：几乎所有的2型糖尿病患者均有胰岛素抵抗存在, 同时伴有高胰岛素血症。吡格列酮是过氧化物酶增殖激活受体(PPARγ)的高度选择性及强力的激动剂,主要通过激活细胞核内的PPARγ,诱导脂肪生成酶和代谢调节相关蛋白的表达，促进脂肪细胞和其它细胞的分化，并提高胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，从而有效地预防人群向糖尿病和高脂血症转化，进而降低了心血管事件的发生。本文采用随机病例对照研究表明：冠心病合并糖耐量异常患者在药物支架置入后服用吡格列酮有显著降低支架内再狭窄发生率和心血管不良事件发生率的作用。

　　冠心病是一种慢性炎症性疾病,研究表明：在动脉粥样斑块中IL6表达增加[8]。本研究显示冠脉内支架置入术后24h两组患者的外周血IL6水平显著升高(P<0.05) ,提示支架术引起了炎症反应,且导致严重促炎/抗炎平衡失调,促炎作用占主导。支架置入术中机械损伤、低氧及支架对血管壁的持续伸展均可诱导IL6释放[9]。IL6不但能促进血小板增多使血液黏稠度增加，从而促进凝血及血栓形成，还可强烈刺激平滑肌细胞自分泌生长因子血小板源生长因子(PDGF)的分泌而促平滑肌细胞增生[10],这说明IL6在血栓和缺血并发症及再狭窄中可能发挥重要作用。IL10是近年来发现的重要免疫调节因子和抗炎因子, 能抑制多种炎性因子和生长因子的合成和促进其它抗炎因子的分泌。动物实验显示：IL10能减少损伤后的内膜增生[11]和抑制平滑肌细胞增殖[12]。 本文结果显示：患者行支架置术后IL6量较术前增多，而IL10较术前减少。随访时吡格列酮组的IL6 较术后明显减少，而IL10较术后增多。这说明促炎/抗炎因子平衡失调可导致血管内再狭窄，而吡格列酮能调节促炎/抗炎因子平衡，从而减少血管内再狭窄。

　　【参考文献】

　　[1]Rosmarakis E S,Falagas M E.Effect of thiazolidinedione therapy on restenosis after coronary stent implantation: a metaanalysis of randomized controlled trials[J].Am Heart J，2007,154(1):144150.

　　[2]尹朝霞,洪涛,蒋捷,等.胰岛素抵抗与冠心病危险因素及冠状动脉病变程度的相关分析[J].中国介入心脏病志,2003,12(5):3436.

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　　[11]Feldman L J,Aguirre L,Ziol M,et al.Interleukin10 inhibits intimal hyperplasia after angioplasty or stent implantation in hypercholester olemic rabbits[J].Circulation,2000,101(8):908916.

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