那格列奈治疗以餐后低血糖反应为首发症状的2型糖尿病体会

　　作者：杨京平,王新,孙雅静,袁捷　　作者单位：天津市第五中心医院内分泌科，天津 30045

　　【关键词】 2型糖尿病,低血糖,那格列奈

　　以餐后低血糖反应为首发症状的2 型糖尿病(T2DM) 临床相对少见，确诊时相对较年轻,一般尚未出现慢性并发症,糖化血红蛋白、空腹和餐后血糖升高程度有限,患者病情较轻;糖负荷后β细胞分泌功能受损不严重,β细胞功能指数相对较高,病程属2型糖尿病早期[1]。我们自2003年12月至2005年10月共确诊了27例此类患者，采用那格列奈治疗取得了较满意的效果，报告如下。

　　资料与方法

　　1.一般资料 本组27例T2DM患者，其中男16例，女11例，年龄28~49岁，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，并排除肝肾疾病、酒精中毒、胃大部切除、肿瘤和自身免疫性疾病等可能引起血糖紊乱的其他因素。均以低血糖反应为首发症状，多次出现心慌、出汗、乏力、饥饿、头晕、肢体震颤、焦虑等，多发生在餐后3～5 h。首次出现症状至就诊时间2周~5个月，发生频度3次/d~1次/7d。体质指数 23.6~28.9 kg/m2;FPG 7.05~7.92 mmol/L,2hPG 11.34~12.96 mmol/L,HbA1c 5.8%~7.2%(美国BioRad全自动糖化血红蛋白检测仪，高压液相色谱法);其中4例伴高甘油三酯血症，1例发现高血压病,1例发现Ⅰ期视网膜病变。均无酮症及感染等应激情况，就诊时尚未使用任何降糖药或胰岛素治疗。

　　2.方法 采用自身前后对照的方法。本组27例患者均规律合理饮食，适当运动。给予那格列奈120 mg，每日3次，餐前10 min服用，观察低血糖反应的发生的频度，并在治疗3日后复查HbA1c。

　　结果

　　8例患者在服药后一周内仍有低血糖反应发生，2例患者服药第2周仍有低血糖反应发生，1例患者在服药第3周时发生一次低血糖反应，所有患者治疗第4周后未再发生低血糖反应，继续随访3个月~1.5年均未有再次发作。服药期间未发现明显副作用。服用那格列奈3个月后复查HbA1c，全组患者结果均<6.5%。

　　讨论

　　T2DM患者发病之初往往无典型的“三多一少”症状，多数表现为乏力、餐后困倦思睡，但少数患者早期以餐后低血糖反应为首发症状, 在临床上相对少见，一般为超重或肥胖者，其发生机制为早期T2DM 患者存在显著的胰岛素抵抗,一相或快速相胰岛素分泌几乎缺失, 使葡萄糖负荷后持续升高的血糖刺激β细胞，二相胰岛素长时间过度分泌。其表现为二相胰岛素分泌迟缓, 峰值后移，胰岛素曲线下面积显著增加，餐后胰岛素分泌的总量增加，从而在进餐后3～5 h体内从肠道吸收的葡萄糖已大部分被消耗，胰岛素相对过剩，血糖快速大幅降低,激发交感神经兴奋症状,即所谓的低血糖反应,尽管此时患者血糖水平未必低于正常。由于空腹时基础胰岛素分泌尚正常，初次确诊时空腹静脉血糖多数无显著增高，而2hPG>11.1 mmol/L 。此类患者虽然少数可以通过少食多餐、低淀粉高蛋白膳食、增加膳食纤维素摄入等措施减少低血糖反应发生的频度，但多数需要药物治疗方能彻底避免出现症状，然而此类病人使用磺脲类药物易致低血糖，二甲双胍或α糖苷酶抑制剂也并不能使所有病例症状消除。快速促胰岛素分泌剂那格列奈是D苯丙氨酸的衍生物，选择性作用于β细胞膜磺脲受体(SUR1)上的磺脲类位点，抑制SUR1/Sir 6.2通道[2],关闭β细胞膜上的ATP依赖性K通道，使膜去极化，电压依赖性的钙通道开放，造成钙内流，细胞内钙离子浓度增加导致胰岛素快速而短暂的释放。那格列奈起效快，1 h内达峰值，作用维持时间短，血浆半衰期短，在体内可迅速消除而无蓄积[3]，其刺激β细胞分泌胰岛素具有“快开快闭”的特点;而且那格列奈促胰岛素分泌的作用具有血糖依赖性[4]，随着餐后血糖水平的回降，其促胰岛素分泌的作用亦降低。那格列奈可以有效地增强初相胰岛素分泌，从而降低餐时血糖高峰，避免了高血糖持续刺激β细胞造成的餐后高胰岛素血症，而同时它作用的“快闭”及血糖依赖性特点不会导致药物刺激的第二相胰岛素及基础胰岛素高分泌，能够防止高胰岛素血症，从而防止了低血糖反应的发生。由于这些特点，那格列奈又被称为胰岛素分泌模式调节剂，与其他胰岛素促泌剂相比，更适宜于治疗以餐后低血糖反应为首发症状的T2DM患者。本组病例治疗结果显示，在合理膳食与适当运动的基础上，那格列奈治疗4周内低血糖反应发生频度明显减少，治疗4周后均未再发生低血糖反应，也未出现其他副作用，为治疗以餐后低血糖反应为首发症状的2型糖尿病提供了一种新的选择。对于体重超标的患者，在服用那格列奈的同时，如果加用二甲双胍或α糖苷酶抑制剂可能更有助于减轻体重。

　　【参考文献】

　　[1]邓国宝，朱海清，李润生，等.以餐后低血糖反应为首发症状的2型糖尿病患者的临床表现、胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性[J].中华糖尿病杂志，2004，12(4):258-259.

　　[2]Chachin M,Yamada M,Fujita A,et al.Nateglinide,a DPhenylalanine Derivative Lacking Either a Sulfonylurea or Benzamido Moiety,Specifically Inhibits PancreaticCellType KATP Channels[J].J Pharmacol Exp Ther,2003,304:1025-1032.

　　[3]Ikenoue T,Akiyoshi M,Fujitani S,et al.Hypoglycaemic and insulinotropic effects of a novel oral antidiabetic agent,(-)N(trans4isopropylcyclohexanecarbonyl)Dphenylalanine (A4166)[J].Br J Pharmacol,1997，120(1):137-145.

　　[4]Keilson L,Mather S,Walter YH,et al.Synergistic Effects of Nateglinide and Meal Administration on Insulin Secretion in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus[J].J Clin Endocrinol. Metab,2000，85:1081-1086