叶酸对冠心病患者血管内皮功能的影响

作者：马树人    作者单位：南京医科大学附属淮安第一医院心内科，江苏淮安223300

 【摘要】  探讨大剂量叶酸能否改善冠心病患者的血管内皮功能。方法 共60例冠心病患者分为叶酸治疗（20 mg/d）组30例和对照组30例，随访6个月，观察2组间同型半胱氨酸水平，以超声测定肱动脉血流介导的内皮依赖性舒张变化率（FMD）变化来评价血管内皮功能，并观察2组间差别。结果 大剂量叶酸治疗组血浆同型半胱氨酸水平低于对照组〔(8.58±3.40) μmol/L vs. (12.57±3.12) μmol/L,P＜0.01〕。叶酸治疗后FMD由4.20%±1.51%增加至8.62%±1.48%（P＜0.01）。结论 大剂量叶酸治疗可能通过降低同型半胱氨酸以外的途径改善血管内皮功能，对冠心病患者有潜在的益处。

【关键词】  冠状动脉疾病 内皮 血管 叶酸

   The effects of folic acid on vascular endothelial function in patients

    with coronary artery disease

    MA Shuren, CAO Jiahuai, ZHANG Xuefeng, MENG Tao, WANG Bingjian

    (Department of Cardiology, the Huai′an First Hospital Affiliated to Nanjing

    Medical University, Huai′an, Jiangsu 223300, China)

    Abstract: Objective  To decide whether big-dose folic acid supplementation can improve endothelial function in patients with coronary artery disease. Methods  Sixty patients with coronary artery disease were divided into two groups: 30 were put on folic acid supplement (20 mg/d) for 6 months, the other 30 were taken as controls. The plasma homocystine (Hcy) was determined by fluorescence polarization immunoassay; the flow-mediated endothelium-dependent dilation (FMD) of the brachial artery was assessed by high resolution ultrasound before and after the test. Results  Compared with the control, folic acid therapy resulted in lowering of plasma Hcy level ［(8.58±3.40) μmol/L vs. (12.57±3.12) μmol/L， P＜0.01］ and significant improvement in FMD ［4.20%±1.51% vs. 8.62%±1.48%， P＜0.01］. Conclusion  Big-dose folic acid supplementation may exert beneficial effects on patients with coronary artery disease through certain form of amelioration of vascular endothelial function besides plasma Hcy lowering.

    Key words:  coronary artery disease; endothelium, vascular; folic acid

    目前认为，高同型半胱氨酸血症可通过损伤血管内皮功能促进冠心病的发生、发展［1］ 。叶酸是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代谢中重要的辅助因子，可以显著降低血浆Hcy水平。叶酸可能具有不依赖于降低Hcy水平的心血管益处。本研究对冠心病患者给予大剂量叶酸，以探讨能否改善血管内皮功能。

    1  资料和方法

    1.1  研究对象  选择2005年4月—2006年2月间在我院住院的冠心病患者60例，均经冠状动脉造影确诊(冠状动脉主要分支1支血管管腔狭窄≥75%以上)。排除：①贫血和血液系统疾病；②肿瘤和消化系统疾病；③炎症和感染性疾病；④严重肝、肾功能不全。平均年龄（65±7）岁（48～79岁），男性43例，女性17例。随机分为治疗组30例（男性21例，女性9例）和对照组30例（男性22例，女性8例）。随访6个月，随访期间2组均服用治疗冠心病的常规药物，未用其他维生素；治疗组服用叶酸20 mg/d（2次/d）共6个月。

    1.2  研究方法

    1.2.1  观察指标  分组前行血常规、肝肾功能、血脂、血糖、Hcy测定；用无创的超声方法检测肱动脉血流介导的内皮依赖性舒张变化率(flow-mediated endothelium-dependent dilation, FMD)，反映血管内皮功能。于6个月时复查上述实验室指标及肱动脉FMD。

    1.2.2  血浆Hcy测定  采用荧光偏振免疫法测定血浆Hcy。

    1.2.3  超声检测肱动脉FMD  停用血管扩张剂18 h以上，空腹状态下，参照Celermajer等［2］ 介绍的方法，测定肱动脉内皮功能。采用菲利浦55007超声仪，探头频率7.5 MHz，由有经验的B超医师在不知道分组的情况下进行检测，以保持结果的客观性。患者休息10 min后在安静环境下，取平卧位，右上肢外展15°，探头置于肘上2～3 cm处对肱动脉进行纵向扫描，测量静息时的肱动脉舒张末期血管内径作为基础值（D0），再进行充血试验：将血压计袖带缚于肱动脉远端，充气加压至280～300 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），持续4  min后放气，放气后60～90 s内测量肱动脉内径（D1）；休息10～15 min 待血管内径恢复至试验前基础状态后，予舌下含服硝酸甘油0.5 mg，于4 min后再次测定肱动脉内径（D2）。上述每个指标均连续测量3次，取其平均值。根据二维超声测量肱动脉基础内径（D0），反应性充血后内径（D1），含服硝酸甘油0.5 mg后内径（D2）计算：FMD＝（D1 －D0）/D0×100%；硝酸甘油介导的血管扩张变化率（nitroglycerin- mediated dilation, NMD）＝（D2 －D0）/D0×100%。

    1.3  统计学处理  采用SPSS 11.0软件处理资料。计量资料以±s表示，计数资料用百分比表示。计量资料组间比较用t检验，计数资料组间比较用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

    2  结  果

    2.1  治疗组与对照组临床资料与生化指标比较  2组患者年龄、性别构成相似，既往高血压、糖尿病、高脂血症病史、吸烟史、冠状动脉病变、基本用药情况差异无统计学意义（表1），具有可比性。表1  治疗组与对照组的基础临床资料比较

    2.2  治疗组与对照组Hcy水平比较  给予叶酸干预前，治疗组与对照组的Hcy水平分别为(13.16±5.06) μmol/L和(14.03±5.29) μmol/L（P＞0.05）。6个月后，叶酸治疗组Hcy水平〔(8.58±3.40） μmol/L〕较前平均降低（4.48±1.66） μmol/L，与对照组〔(12.57±3.12) μmol/L〕比较差异有统计学意义（P＜0.01）。

    2.3  血管内皮功能的变化  在给予叶酸干预前，治疗组与对照组内皮依赖性舒张能力均降低（FMD＜10%），但2组间差异无统计学意义；随访6个月后，治疗组FMD较对照组明显改善。而2组非内皮依赖性舒张前后差异均无统计学意义（表2）。表2  治疗组与对照组血管内皮功能前后对比

    2.4  随访期间2组心脏事件比较  随访6个月，治疗组30例中，5例发生复发心绞痛，对照组中3例发生复发心绞痛（其中1例行再次介入治疗），1例因心力衰竭住院，2组均无心肌梗死及死亡事件。2组间总的心脏事件数相比，差异无统计学意义（16.7%∶10.0%，P＞0.05）。治疗组未见药物不良反应。

    3  讨  论

    已有研究显示他汀类、血管紧张转换酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可改善血管内皮功能。本研究显示：口服大剂量叶酸随访6个月后，肱动脉FMD较对照组明显增加，而2组间他汀类、ACEI及ARB的用药情况差异无统计学意义，提示大剂量叶酸可以明显改善血管内皮功能。

    Hcy是一种含硫基的氨基酸，是蛋氨酸循环的中间产物。近年来的研究证实高Hcy血症是冠心病的独立危险因素。Hcy促进动脉粥样硬化的机制尚不清。体外和动物实验已揭示Hcy可以损伤内皮细胞；Woo等［1］发现Hcy轻中度升高，肱动脉FMD明显下降；而在健康人群中，口服蛋氨酸负荷所致急性一过性Hcy升高也可损害内皮依赖性血管舒张功能。因此Hcy可能是通过损伤内皮功能致动脉粥样硬化的。叶酸是Hcy代谢中重要的辅助因子，可以显著降低血浆Hcy水平。叶酸可能具有不依赖于降低Hcy水平的心血管益处。本研究对冠心病患者给予口服大剂量叶酸随访6个月后，肱动脉FMD较对照组明显增加，而2组间他汀类、ACEI及ARB的用药情况差异无统计学意义，提示大剂量叶酸可以明显改善血管内皮功能。

    叶酸是Hcy再甲基化重新生成蛋氨酸过程中重要的辅助因子，增加叶酸摄入可以降低Hcy，并改善血管内皮功能。本研究中大剂量叶酸降低Hcy 36%。近来研究显示，大剂量叶酸改善内皮功能可能不依赖Hcy浓度的降低。有研究显示内皮功能的改善发生在给予首剂叶酸2 h后、Hcy降低（6周）前，且FMD的改善与Hcy减少和叶酸盐增加在任何时间点都无相关性［3］。叶酸这种独立于Hcy浓度的有益作用，其潜在机制可能包括：①抗氧化作用，体外实验发现5-甲基-四氢叶酸减少过氧化物产生，并能对抗Hcy导致的过氧化物增加［4］；②叶酸对eNOS辅助因子四氢生物蝶呤（BH4）的再生作用。辅助因子BH4可以恢复eNOS的失耦联，而5-甲基-四氢叶酸能减少过氧化物的产生并增加NO的合成［5］。以往的研究显示，大剂量的叶酸明显抑制了人单核细胞NADPH氧化酶的活性，进而抑制了单核细胞氧自由基的产生，提示大剂量叶酸可能通过发挥潜在的抗氧化作用，改善血管内皮功能［6］。

    一些研究表明内皮功能的改善与临床预后有关，提示其可以作为一种治疗目标［7］。我们的结果显示，大剂量叶酸治疗明显改善了冠心病患者血管内皮功能。大剂量叶酸价格低廉，使用安全，可以改善血管内皮功能，但其临床意义还需要大规模的前瞻性研究来评价，而其在冠心病治疗方面的作用机制也需要进一步深入研究。

【参考文献】  ［1］ Woo KS, Chook P, Lolin YI, et al. Hyperhomocyst(e) inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans ［J］. Circulation, 1997,96（8）:2542-2544.

［2］ Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis ［J］. Lancet,1992, 340（8828）:1111-1115.

［3］ Doshi SN, McDowell IF, Moat SJ, et al. Folic acid improves endothelial function in coronary artery disease via mechanisms largely independent of homocysteine lowering ［J］. Circulation, 2002,105（1）:22-26.

［4］ Doshi SN, McDowell IF, Moat SJ, et al. Folate improves endothelial function in coronary artery disease: an effect mediated by reduction of intracellular superoxide?［J］. Arterioscler Thromb Vasc Boil,2001,21（7）:1196-1202.

［5］ Stroes ES, van Faassen EE, Yo M, et al. Folic acid reverts dysfunction of endothelial nitric oxide synthase ［J］. Circ Res,2000,86（11）:1129-1134.

［6］ Wang G, Dai J, Mao J, et al. Folic acid reverses hyper-responsiveness of LPS –induced chemokine secretion from monocytes in patients with hyperhomocysteinemia ［J］. Atherosclerosis, 2005,179（2）:395-402.

［7］ Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk ［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003,23(2):168-175.