微量白蛋白尿与心血管疾病
发表时间：2010-12-22 浏览次数：479次
作者：李晓红(综述)，杨 明(审校) 作者单位：100038 北京，首都医科大学附属复兴医院心血管内科
关键词：微量白蛋白尿与心血管疾病
微量白蛋白尿[1](microalbuminuria，MA)是指尿中白蛋白超过正常参考值上限，而临床尿常规中又未检出蛋白尿的中间阶段。具体数值为白蛋白滤过率在30～300 mg/24 h，或尿白蛋白滤过率(urinary albumin excretion rate，UAER)20～200 μg/min，或尿白蛋白肌酐比(ALB/Cr，UACR)范围：男性2.5～30 mg/mmol，女性3.5～30 mg/mmol。大量研究发现，无论是糖尿病、高血压或是普通人群，微量白蛋白尿存在者，心血管事件发生及死亡风险均有增加。多项临床试验证实，MA是糖尿病与非糖尿病大血管病变的危险因素，也与大血管病变终点事件(如死亡率等)密切相关。
1 发生率
美国第三次国家健康及营养普查(Third National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES Ⅲ)结果显示[2]，在22 244名受试者(有或无糖尿病)中，MA的发生率为7.8%，其中糖尿病患者中，MA的发生率为28.8%，高血压患者中MA的发生率为16%;而无糖尿病、CVD且血清肌酐正常的患者中，MA的发生率为5.1%。Groningen市41 000名居民的一项大型健康调查普查中，MA的整体发生率为7%，其中糖尿病、高血压患者MA的发生率分别为16%、11%，而在无任何MA危险因素的居民中，MA的发生率是6.6%[3]。
2 发生机制
MA发生机制尚不明确。有学者认为，肾小球内静水压的增加，能导致肾小球血管硬化，使滤过功能损伤。Pedrinelli等研究认为，血流动力学负荷是尿白蛋白分泌率的主要决定因素[4]。血压如果影响到肾小球血管床的压力，就会增加肾小球白蛋白的滤过率，从而导致微量白蛋白的产生。也有学者认为，MA的出现是全身血管功能异常的表现，广泛的血管内皮功能障碍、脂代谢紊乱、凝血功能异常、炎性因子损伤等共同作用造成血管功能失调。有研究表明：纤维蛋白原、von Willebrand因子的增加，血纤维蛋白、溶酶原活性因子的降低都随尿蛋白水平的增加而改变[5]。
3 MA与心血管疾病危险因素
3.1 MA与糖尿病 英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)观察了5097例2型糖尿病患者，历时10年，结果表明，每年有2%的尿蛋白正常的患者进展至MA，同时每年有2.8%的MA患者进展至大量白蛋白尿(>300 mg/24 h)。7.3%的患者在糖尿病诊断时即发现MA，而在糖尿病病程10年的患者，MA的发生率为25%。与正常白蛋白尿(NA)组患者相比，MA组患者的死亡率提高了1.14倍[6]。Unuigbe等对66例新诊断的糖尿病患者(1型21例，2型45例)的研究指出，糖尿病人约50%存在微量白蛋白尿。通过多因素回归分析发现，微量白蛋白尿与高血压、视网膜疾病显著相关，因而推荐将微量白蛋白尿检查作为新诊断的糖尿病患者的常规监测指标[7]。
3.2 MA与原发性高血压 在一项哥本哈根市进行的前瞻性研究中[8]，纳入了1 734例年龄在30～70岁的高血压但无冠心病病史的受试者，在随访期间，尿中白蛋白排泄量达到5 mg/min的受试者中有11%出现了发作性冠心病。与之对比的是，尿中白蛋白排泄量低于5 mg/min的受试者中有5%出现了发作性冠心病(P<0.001)。两组的累计死亡率分别为28%和13%(P<0.001)。在校正了年龄、性别、血压水平、抗高血压药物治疗、糖尿病、肌酐清除率、吸烟、脂蛋白和体重指数后，与尿中白蛋白排泄量达到5 mg/min相关的冠心病和死亡的相对危险分别为2.0(1.4～2.9，P<0.001)和1.9(1.5～2.3，P<0.001)。结果显示:尿中白蛋白排泄量达到5 mg/min是冠心病和死亡的强预测指标。故本研究者提出将尿中白蛋白排泄量减少至5 mg/min作为新的定义。Agrawal[9]在调查了11 000多例非糖尿病性高血压患者后发现，MA阳性者冠心病发病率为31%，左室肥厚24%，中风6%，外周血管疾病发病率7%。而MA阴性者中，合并冠心病者为5%，左室肥厚14%，中风4%，外周血管疾病5%(P<0.001)。伴心血管合并症的高血压患者的尿白蛋白分泌率与无并发症者相比要高得多(P<0.001)。
3.3 MA与代谢综合征 MA是代谢综合征的特征之一，而胰岛素抵抗(IR)是代谢综合征的病理基础，IR不仅表现为肌肉、肝、脂肪细胞对糖摄取、利用下降，引起血糖升高，同时也引起血脂紊乱、高血压和动脉粥样硬化[10]。有横断面研究[11]表明:伴有MA的高血压患者与尿白蛋白正常的高血压患者相比，血压增高、血压昼夜波动的生理节律改变伴有明显的生化改变[如:TG、TCHO、LP(a)，VLDL、UA、Cr升高及HDL-C降低]，而这些改变也是胰岛素抵抗的表现。Mykkanen等[12]证实伴MA的非糖尿病人群胰岛素敏感较低，空腹胰岛素水平较高，直线相关分析显示，胰岛素敏感性随着MA发生率的降低而升高。
4 MA临床意义
4.1 MA是心血管疾病发生及死亡的预测因子 1988年Yudkin等[13]研究表明，微量白蛋白尿的出现增加了冠心病的死亡率(研究中微量白蛋白尿定量为标准定量)。Borch等经过10年(1983～1993)对2085例无冠心病、肾脏疾病、尿路感染及糖尿病的患者的前瞻性研究[14]中发现，微量白蛋白尿独立于其他危险因素(包括超体重的男性，升高的血压，血脂的异常，吸烟，年龄等)，与急性心肌梗死，无症状性缺血性心脏病的发生相关。Spyridon等[15]对175例急性心肌梗死患者进行3年前瞻性研究，研究终点为心血管原因死亡或再次因急性冠脉综合征住院。研究发现，微量白蛋白尿是3年期间心血管事件发生率的独立的强预测因子。在一项以社区为基础、非高血压、非糖尿病的中年个体样本研究中[16]，受试者共1 568例，是Framingham研究参与者的后代(平均年龄55岁，其中58%是女性)，结果显示：低水平的尿白蛋白排泄率(低于当前微量白蛋白尿的阈值)可预测心血管疾病的发生。
4.2 MA是心血管疾病独立危险因素 HOPE(Heart Outcomes Prevention Evaluation Tria1)实验[17]入选9 000多例患者，其中3 000多例患者有糖尿病且合并1项心血管疾病的其他危险因素(高血压、高胆固醇血症、低密度脂蛋白胆固醇血症、高密度脂蛋白胆固醇血症、吸烟、微量白蛋白尿)存在，实验的首要终点是心肌梗死、心力衰竭、左室收缩功能下降，结果发现微量白蛋白尿独立于血压与心血管事件的发生相关。PREVEND(Prevention of Renal and Vascular End Stage Disease)实验[3]研究对象为40 548例居住在Groningen的居民，年龄在28～45岁，经历18年，其中非高血压、非糖尿病的患者5 214例、研究发现，在普通人群中微量白蛋白尿是心血管疾病的独立危险因子，同时本实验发现部分患者其尿蛋白水平并没达到30 mg/d，但其心血管事件的发生仍然高于尿蛋白低于10 mg/d的患者。
4.3 MA是靶器官损害的标志物 研究表明[6]:微量白蛋白尿是预示2型糖尿病病人肾病的一个有用指标，用微量白蛋白尿监测肾功能有可能在糖尿病肾病的早期进行治疗干预。LIFE研究结果表明[18]，尿白蛋白水平的升高与左室肥厚及左心室收缩功能下降相关，并且独立于年龄、糖尿病、吸烟、种族及收缩压等。Mykkanen等研究报道，在微量白蛋白尿阳性的糖尿病及非糖尿病病人，作为早期动脉粥样硬化标志物的颈动脉内膜中层厚度明显增加。研究表明微量白蛋白尿与早期动脉粥样硬化有关[19]。Furtur等[20]应用血管超声评价糖尿病患者颈动脉和股动脉粥样硬化性变以及与MA的关系，发现MA和动脉粥样硬化的严重程度及斑块数量均呈正相关关系。Yuyun等[21]针对普通人群进行的一项涉及23 630人，长达7.2年的大规模前瞻性调查显示，MA可以使普通人群的脑卒中发生风险增加50%，尤其对缺血性脑卒中的意义更大。
5 MA的治疗
5.1 基本措施 微量白蛋白尿者应改变生活方式，戒烟限酒，肥胖者应减轻体重。严格控制血糖、血压及血脂水平。糖尿病和高血压患者出现尿蛋白阳性时，血压控制目标为125/75 mm Hg，低盐饮食;糖化血红蛋白应低于7%;体重指数低于30;低密度脂蛋白胆固醇低于120 mg/dl (3.1 mmol/L)，合并糖尿病时低于100 mg/dl(2.6 mmol/L)。
5.2 药物治疗
5.2.1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 研究者发现，ACEI能够降低收缩压和肾小球毛细血管压，而囊内压的下降是与蛋白尿的减少有关。这种降尿蛋白作用是不依赖于血压下降存在的。一项对合并MA的1型糖尿病患者的荟萃分析显示:ACEI与安慰剂相比，使MA发展到大量蛋白尿的危险下降62%，而降至正常蛋白尿的可能性增加3倍。并且尿白蛋白滤过率越高降低幅度越大[22]。MARVAL研究对伴有或不伴有高血压的2型糖尿病合并MA患者进行实验，结果表明ARB可降低尿白蛋白滤过率[23]。K/DOQI临床指南中推荐合并蛋白尿的患者首选ACEI制剂或ARB。
5.2.2 降压药物联合用药 有关研究表明[24]，联合应用ARB及ACEI阻断RAS系统比单一用药具有更强的降压及降低MA的作用。另一项研究显示，ACEI与二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂或利尿剂联合应用，与单独使用ACEI相比，也可以更明显地降低2型糖尿病或高血压患者的尿蛋白水平[25]。PREMIER研究发现[26]，联合使用利尿剂吲哚帕胺和依那普利比单用依那普利降低尿白蛋白的作用更强(42%比27%)。
5.2.3 他汀类调脂药 PREVEND IT(the prevention of renal and vascular endstage disease intervention trial)试验表明，调脂治疗能有效减少微量白蛋白尿。首选他汀类药物治疗，考虑与其能改善内皮细胞功能、降低炎症反应、抑制系膜细胞增生和细胞外基质生成有关，故被认为具有与降脂作用无关的独立的肾脏保护作用。
5.2.4 胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮 有实验显示[27]：胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮可降低2型糖尿病患者MA和血压。考虑与其逆转胰岛素抵抗有关。
6 小结
MA与心血管疾病之间的关系受到越来越多的关注。无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者，MA都是心血管疾病发病率、死亡率的预测因子。它是所有危险因素时间及严重性的总体反映，且易于检测，有一定的临床应用价值，已推荐用于糖尿病患者冠心病危险评估。将MA的检测作为常规检查应用于临床，可以帮助临床医生判断患者的预后并进行早期干预治疗。
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