脑利钠肽和N末端脑钠肽原在冠心病中的临床应用

　　作者：李锦祥,李月华　　作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院心内科，上海

　　【摘要】 脑利钠肽(BNP)是一种主要由心室肌细胞合成和分泌的多肽类心脏激素，它和相应的N端残基即N末端脑钠肽原(NTproBNP)一起，当心室壁张力升高时分泌量增加。冠心病心肌缺血可导致心脏收缩和舒张功能障碍，使心室壁张力增加，BNP和NTproBNP释放增多。目前已有越来越多的研究表明BNP和NTproBNP同缺血性心脏病密切相关，其水平可以反映心肌缺血程度、评价左心室收缩与舒张功能不全、预后评估及治疗指导，具有一定的临床应用前景。作者通过查阅近年来国内外相关文献并加以分析、整理和总结，就BNP和NTproBNP的基本理论及其在冠心病领域的临床应用作一综述。

　　【关键词】 脑利钠肽,冠心病,临床应用

　　脑利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)是由心室肌细胞分泌的一种多肽类心脏激素，是利钠肽家族的一员，1988年由日本学者Sudoh[1]首先从猪大脑中分离出来，它和相应的N端残基即N末端脑钠肽原(Nterminal probrain natriuretic peptide,NTproBNP)一起，当心室壁张力升高时分泌量增加。随后的临床研究中，BNP和NTproBNP被公认为心功能不全的标志物。近年来各种神经内分泌激素与心血管事件之间关系的研究成为热点，越来越多的证据显示BNP和NTproBNP同缺血性心脏病之间的关系，二者分泌量显著增加与冠心病的严重程度及预后关系密切[23]，作者就BNP和NTproBNP的基本理论及其在冠心病领域的临床应用作一综述。

　　1 BNP和NTproBNP的生物学特性

　　1.1 BNP和 NTproBNP的分子结构

　　人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端，其信使核糖核酸(mRNA)由900～1 000个核苷酸组成，可表达为含134个氨基酸的BNP前体原(preproBNP)，后者脱去含26个氨基酸的信号肽，成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP)。ProBNP在分泌过程中或进入血液循环后，再裂解为具有生物活性的BNP(含32个氨基酸的C端片段)及NTproBNP(含76个氨基酸的N端残片)。成熟BNP分子是由1个二硫键联结2个半胱氨酸残基的17个氨基酸组成的环状结构，其中二硫键对BNP生物活性很重要。NTproBNP则无生物活性。BNP和NTproBNP同为proBNP的2个裂解产物，持续被释放并呈等摩尔分泌，2种分子均可于血中测得，呈现良好的相关性。

　　1.2 BNP和NTproBNP的合成、分泌及代谢

　　BNP和NTproBNP主要由心室肌细胞合成和分泌。左心室的牵张和室壁张力对其释放进行基础调节，是刺激BNP和NTproBNP合成分泌的主要原因，其他因素如心肌缺血、低氧以及激素分泌(儿茶酚胺、血管紧张素、内皮素等)也起到重要作用[4]。目前虽不能准确描述BNP和NTproBNP的整个形成过程，但已明确其分泌的调节主要发生在基因转录水平，左心室牵张和心室壁张力增加时，通过特定的反馈机制增加proBNP快速基因表达，使proBNP瞬间合成并由此完成大部分的BNP和NTproBNP生成;仅有极小部分的proBNP以贮存颗粒的形式存在，在受到某些特定刺激时快速释放分泌入血循环,引起短暂的BNP和NTproBNP升高。

　　循环中BNP的清除有2种途径，第1种是通过C型利钠肽受体(natriuretic peptide receptor type C,NPRC)介导的胞饮作用进入溶酶体降解;第2种是通过细胞膜表面的非特异性中性肽链内切酶(neutral endopeptidase，NEP)打开利钠肽的环状结构而降解，后者是BNP的主要清除途径。而无生物活性的NTproBNP主要通过肾脏清除。

　　1.3 BNP和NTproBNP的生理学特点

　　作为一种神经内分泌激素，具有生物活性的BNP在血液循环中主要与A型利钠肽受体(natriuretic peptide receptor type A,NPRA)结合，激活鸟苷酸环化酶，促进细胞内第二信使环磷酸鸟苷(cydic guanostne monophosphale，cGMP)升高，进而激活蛋白激酶，产生多种生物效应，包括拮抗肾素血管紧张素醛固酮系统(reninangiotensinaldosteronesystem，RAAS)，抑制促肾上腺皮质激素及交感神经递质的释放，扩张血管、降低周围循环及肺循环的阻力，提高肾小球滤过率、利钠、利尿及抑制心肌纤维增殖等一系列作用。

　　但迄今为止，未见有文献报道NTproBNP具有类似的生理作用，但NTproBNP的生物半衰期(约为70～120 min)明显长于BNP(20 min)，且分子量明显较BNP大，因此血浆浓度高，在定量分析时，测定值比BNP高10倍以上，有利于临床样本检测。

　　2 BNP和NTproBNP在冠心病中的临床应用

　　2.1 BNP和NTproBNP的影响因素

　　血浆BNP和NTproBNP浓度随着年龄的增加而增加，而在相同年龄组中，女性BNP和NTproBNP浓度高于男性[5]。有些药物会影响其血浆浓度，如β受体阻滞剂可轻度升高血浆BNP和NTproBNP浓度，而血管紧张素转换酶抑制剂可轻度降低BNP和NTproBNP浓度。正常人运动后BNP和NTproBNP浓度可出现短暂升高，只有疾病时BNP和NTproBNP浓度才会持续升高。由于BNP和NTproBNP不同的灭活途径，肾功能不全可导致NTproBNP水平升高。

　　2.2 BNP和NTproBNP与急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)

　　Baxter等[6]研究发现，急性心肌梗死患者的血浆BNP和NTproBNP水平变化有一定规律，呈现稳定上升趋势，BNP/NTproBNP浓度变化有2种类型：单峰型，于症状出现后的24 h达到高峰;双峰型，于发病后的第5天出现第2个高峰，其升高程度与梗死面积有关，双峰型患者多伴有较高的心肌型肌酸激酶同工酶(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)峰值，较低的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。当合并出现严重左心室功能不全时，BNP和NTproBNP水平可持续升高，若持续升高达90 d则提示发生左心室重构[7]。国内刘梅林等[8]对34例不稳定性心绞痛、16例稳定性心绞痛和20例健康人的血浆NTproBNP水平进行测量发现，不稳定性心绞痛患者的血浆NTproBNP水平较稳定性心绞痛和健康人明显升高，且LVEF值较低。Leogoy等[9]通过对心电图无改变而肌钙蛋白无法探测的胸痛患者的研究认为，BNP释放早于肌钙蛋白T(cardiac troponinT，cTNT)，是一个可靠的不稳定心绞痛的诊断标记。

　　急性心肌缺血时可出现血浆利钠肽激素水平的升高，有研究表明，其血浆浓度在一定程度上反映心肌缺血的严重程度，是一个很好的表明ACS病情程度的标志物[10]。普遍认为，由心肌缺血引起室壁张力增加从而导致左心室功能不全(left ventricular dysfunction，LVD)是BNP和NPproBNP升高的病理生理学机制。美国国家健康研究所进行的“左心室功能不全研究(SOLVD)”结果表明，LVD患者体内激素激活首先表现为BNP或NTproBNP的升高，而不是循环血液中肾素-血管紧张素系统的激活。BNP和NTproBNP不仅可以用于ACS后早期评价左心室收缩功能不全(left ventricular systolic dysfunction，LVSD)，还可以早期评价左心室舒张功能不全(left ventricular diastolic dysfunction，LVDD)和心室壁节段运动协调性，有较高的敏感性和阴性预测值，比超声心动图能提供更准确的心功能不全的信息[11]。

　　2.3 BNP和NTproBNP对冠心病预后的评估

　　2.3.1 对ACS预后的评估作用

　　预后问题一直是热门话题，如何在ACS早期识别高危患者，进行早期危险分层，进而采取积极的干预措施，使患者获得更好的预后显得尤为重要，BNP和NTproBNP在这方面显示出独特的优势，许多大规模的临床研究均显示其是ACS强有力的预后指标并可进行危险分层[3,12]。

　　Galvani等[13]对1 756例ACS患者进行急性期的血浆NTproBNP水平测定，发现与最低4分位数NTproBNP浓度的患者相比，处于第2、3、4分位数值的患者其30d内死亡的相对危险度分别为2.94、5.32、11.5。GUSTO ⅣACS(Global Utilization of Strategies To open Occluded coronary arteries trial Ⅳ in Acute Coronary Syndromes，急性冠脉综合征时全面应用多种策略以开放阻塞性冠状动脉研究Ⅳ)亚组研究，通过对1 677例心肌梗死患者研究发现，血浆NTproBNP水平处于第低4分位数值的患者1 a病死率为3.9%，而处于第高4分位数值的患者1 a病死率为29%[14]。在Magga等[15]的一项评测ACS亚急性期NTproBNP水平与长期全因死亡率关系的研究中，共入选了临床诊断为ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死以及不稳定心绞痛的609名患者，平均随访51个月，显示长期存活者NTproBNP的中位数水平显著低于死亡者;经多元回归分析后，NTproBNP比心功能Killip分级、年龄、LVEF能提供更多更好的预后信息，即使经cTnT峰值校正后也并不改变NPproBNP和死亡率的关系。有人认为BNP是比C反应蛋白更有力的心血管疾病和死亡的预测因子[1617]。

　　此外，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)后慢复流和无复流现象严重影响患者的预后，Marcin等[18]对126例急性心肌梗死行PCI治疗的患者随访发现，术后心肌梗死溶栓试验(Thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分级<3级的患者BNP水平明显升高;BNP水平高的患者发生无复流现象明显增多，而发生无复流现象的患者BNP水平较未发生无复流现象者高3倍。校正其他因素后，BNP仍可作为PCI后慢复流和无复流现象的独立预测因素。

　　2.3.2 对稳定性心绞痛的预后作用

　　Bibbins等[19]对相关稳定性心绞痛进行了前瞻性的研究，共测定了987例稳定性心绞痛患者的NTproBNP水平，发现基线NTproBNP水平高的患者心血管事件的发生明显高于基线NTproBNP低的患者，作者认为基线NTproBNP水平是稳定性心绞痛患者将来发生心血管事件的一个独立的危险因素。即使对于超声心动图示心脏舒缩功能正常的患者，NTproBNP仍可筛选出危险个体。NTproBNP有助于冠心病等高危人群的风险分层。Charlotte Krageiund等[20]对1 034例血管造影确诊冠心病的患者，测定其血清NTproBNP浓度，并进行了平均9 a的随访，结果有288例死亡，生存者的NT proBNP水平比死亡者的水平显著降低。作者认为NTproBNP水平对稳定性心绞痛患者来说是一个判断远期死亡率的指标。

　　2.4 BNP和NTproBNP对治疗的指导意义

　　2.4.1 对ACS介入治疗的指导意义

　　近年来，强调以是否有ST段抬高将ACS分为ST段抬高的心肌梗死和非ST段抬高的ACS 2大类，这种分型的意义体现了早期积极主动干预的新对策，即尽量在未出现不可逆心肌损伤时进行干预。有研究表明，炎性标记物及BNP水平升高的患者可以从早期介入治疗中受益更大。GUSTO IV亚组研究得出结论：BNP/NTproBNP水平高者，冠脉血管重建后高死亡率下降;水平低者，经药物治疗1 a后死亡率降低，而早期介入治疗却增加总死亡风险[21]。FRISC I1 FRISC II(Fragmin and Fast Revascularization during Instability in Coronary Artery Disease)研究也发现，BNP/NTproBNP水平高者早期介入治疗预后更佳，BNP/NTproBNP升高的患者，早期介入治疗可将2 a死亡率由10.8%降至7.2%，而在低水平BNP患者中并未明显降低死亡率[22]。

　　2.4.2 对LVD治疗的指导意义

　　循证医学证实，早期、长期甚至终生服用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI)类药物和β受体阻断药可显著改善LVD远期预后，降低病死率。通过一系列的BNP/NTproBNP测试来调整ACEI的治疗，较经验治疗能更好地抑制RAAS并降低死亡率。Troaghton等[23]研究69例LVD患者，随机分为症状指导治疗组和NTproBNP指导治疗组，发现后者要接受更大剂量的ACEI类药物。随访10个月，后者终点事件(死亡、再入院)明显低于前者。Mordoch等[24]研究发现以血浆BNP水平指导ACEI类药物剂量的患者心率明显低于传统治疗组。但这些结果尚有待大规模、前瞻性的临床试验验证。

　　3 小结

　　综上所述，目前研究提示BNP和NTproBNP与缺血性心脏病密切相关，BNP和NTproBNP对于冠心病缺血程度的判断、LVD的筛选、预后评估及治疗指导已显示了良好的前景。急性心肌缺血时血浆BNP和NTproBNP水平升高，究其原因，可能为冠状动脉粥样斑块破裂形成血栓，影响冠状血流或引起血管痉挛，导致暂时性心肌缺血发作，而心肌缺血可导致心脏收缩和舒张障碍，左心室充盈压与室壁张力增加，心肌细胞合成和分泌的BNP和NTProBNP，经小静脉回流至室间隔静脉，通过冠状窦进入循环，从而使血浆中BNP和NTproBNP浓度增高[25]，BNP/NTProBNP是一个很有前途的评价心肌缺血程度的生化指标。

　　值得注意的是，这些研究并未建议该标志物来可用排除急性心肌缺血，而认为是判断ACS预后的预测指标，可用于危险分层并加以指导治疗，同样对于稳定性心绞痛的预后评估具有重要意义。BNP和NTproBNP是近年来发现的与心血管疾病诊断、危险分层及预后评估密切相关的少数几种有力的生化标志物之一。

　　现有资料表明，BNP和NTproBNP的临床价值相似，在诊断方面无明显区别，血浆水平稳定，且临床测定简便易行。二者的区别在于BNP不易受肾功能的影响，而NTproBNP血浆水平升高程度更为显著，在临床上更容易检测。随着越来越深入的研究，BNP和NTproBNP的临床价值将进一步加以肯定，临床应用前景会更为广阔。

　　【参考文献】

　　[1]Sudoh T，Kangawa K，Minamino N，et al.A new natriuretic peptide in porcine brain[J].Nature，1988，332(6159)：7881.

　　[2]Ndrepepa G，Braun S，Mehilli J，et al.Accuracy of Nterminal probrain natriuretic peptide to predict mortality or detect acute ischemia in patients with coronary artery disease[J].Cardiology，2008，109(4)：249257.

　　[3]Cameron SJ，Sokoll LJ，Laterza OF，et al.A multimarker approach for the prediction of adverse events in patients with acute coronary syndromes[J].Clin Chim Acta，2007，376(12)：168173.

　　[4]Hopkins WE，Chen Z，Fukagawa NK，et al.Increased atrial and brain natriuretic peptides in adults with cyanotic congenital heart disease：enhanced understanding of the relationship between hypoxia and natriuretic peptide secretion[J].Circulation，2004，109(23)：28722877.

　　[5]Redfield MM，Rodeheffer RJ，Jacobsen SJ，et al.Plasma brain natriuretic peptide concentration：impact of age and gender[J].J Am Coll Cardiol，2002，40(5)：976982.

　　[6]Baxter GF.Natriuretic peptides and myocardial ischaemia[J].Basic Res Cardiol，2004，99(2)：9093.

　　[7]徐国宾，史晓敏.B型钠尿肽及N末端B型钠尿肽原在临床应用中值得关注的几个问题[J].中华检验医学杂志，2006，29(1)：911.

　　[8]刘梅林，李继敏，胡大一，等.心绞痛患者血浆NproBNP水平的变化及其临床意义[J].中华心血管病杂志，2004,32(6)：497500.

　　[9]Leogoy G，Uzan L，Bugugnani F，et al.The value of repeated determinations of natriuretic peptide for diagnosis unstable angina[J].Arch Mal Coeur Vaiss，2003，96(4)：305310.

　　[10]曹雅旻，胡大一，闫丽.急性冠状动脉综合征严重程度与血浆氨基酸N末端脑钠肽原浓度相关性的研究[J].中华心血管病杂志，2005，33(10):899902.

　　[11]Luchner A，Hengstenberg C，Lwel H，et al.Effect of compensated renal dysfunction on approved heart failure markers：direct comparison of brain natriuretic peptide(BNP) and Nterminal proBNP[J].Hypertension，2005，46(1)：118123.

　　[12]Weber M，Bazzino O，Navarro Estrada JL，et al.Nterminal Btype natriuretic peptide assessment provides incremental prognostic information in patients with acute coronary syndromes and normal troponin T values upon admission[J].J Am Coll Cardiol，2008，51(12)：11881195.

　　[13]Galvani M，Ottani F，Oltrona L，et al.Nterminal probrain natriuretic peptide on admission has prognostic value across the whole spectrum of acute coronary syndromes[J].Circulation，2004，110(2)：128134.

　　[14]Janes SK，Lindahl B，Timmer JR，et al.Usefulness of biomarkers for predicting longterm mertality in patients with diabetes mellitus and nonSTelevation acute coronary syndromes(a GUSTO Ⅳ substudy)[J].Am J Cardiol，2006，97(15)：167172.

　　[15]Magga J，Puhakka M，Hietakorpi S，et al.Atrial natriuretic peptide，Btype natriuretic peptide and serum collagen markers after acute myocardial infarction[J].J Appl Physiol，2004，96(4)：13061311.

　　[16]Maisel A.The coming of age of natriuretic peptides:The Emperor Does Have Clothes[J]!J Am Coll Cardiol,2006,47(1)：6164.

　　[17]何奔，丁嵩，卜军，等.脑利钠肽和C反应蛋白在急性冠状动脉综合征介入治疗患者的预后价值[J].中华心血管病杂志，2006，34(4):349352.

　　[18]Marcin Grabowsbi，Krzysztof J，Filipiakm MD，et al.Serum Btype natriuretic peptide levels on admission predict not only only shortterm death but also angiographic success of procedure in patients with acute STelevation myocardial infarction treated with primary angioplasty[J].Am Heart J，2004，148(4)：655662.

　　[19]Bibbins K，Gupta R，Na B，et al.Nterminal fragment of the prohormone braintype natriuretic peptide(NTproBNP)，cardiovascular events，and mortality in patients with stable coronary heart disease[J].J Am MED ASSOC，2007，297(2)：169176.

　　[20]Charlotte Krageiund MD，Bjorn Gronning MD，Lars Kober DM，et al.NTerminal ProBType Natriuretic Peptide and LongTerm Mortality in Stable Coronary Heart Disease[J].N Engl J Med，2005，352(11)：666675.

　　[21]James SK,Lindback J，Til1y J，et al.TroponinT and Nterminal proBtype natriuretic peptide predict mortality benefit from coronary revascularization in acute coronarv syndrome：A GUSTOIV Substudy[J].J Am Coll Cardiol,2006，48(15)：11461154.

　　[22]Jerberg T，Lindahl B，Siegbahn A，et al.Nterminal probrain natriuretic peptide in relation to inflammation，myocardial nerosis and the effects of invasive strategy in unstable coronary artery diease[J].J Am Coll Cardial，2003，42(11)：19091916.

　　[23]Troughton RW，Frampton CM，Yandle TG，et al.Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide(NBNP) concentrations[J].Lancet,2000,355(9210)：11261130.

　　[24]Mordoch DR，McDonagh TA,Byrne J，et al.Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration:randomized comparison of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailored versus empirical therapy[J].Am Heart J,1999,138(61):11261132.

　　[25]Yasue H，Yoshimura M，Sumida H，et al.Localization and mechanism of secretion of Btype natriuretic peptide in comparison with those of Atype natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure[J].Circulation，1994，90(1)：195203.