心房纤维化与心房颤动机制
发表时间：2011-08-18 浏览次数：437次
作者：吴国盛,许春萱 作者单位：福建医科大学省立临床医学院，福建 福州 350001;福建省立医院心血管病研究所
【摘要】充血性心力衰竭 (CHF)常伴发心房颤动 (AF)。研究发现CHF模型的AF特征是具有离散、稳定、高频的局灶区域。在心房纤维化过程中，血管紧张素和转化生长因子β1起到了关键作用。心房纤维化在诱发AF发生及其维持所依赖的基质的形成中发挥重要作用，尤其在具有CHF背景时。
【关键词】 心房颤动,心房,纤维化
临床上，充血性心力衰竭(CHF)时常伴发心房颤动(AF)。CHF导致心房纤维化，心房纤维化又为AF的发生和维持创建了基质、提供了病理基础。可以在AF患者的心房以及衰老的动物模型和CHF动物模型上观察到心房间质纤维化。这些心房间质纤维化增加了CHF动物模型[1]和选择性心房纤维化的转基因小鼠模型 [2]的AF易损性。已经提出的AF的可能机制有：多重子波折返、局灶触发、母波的扑动、自旋波几个假说，但CHF时心房纤维化致AF的机制还不明确。现就近几年心房纤维化与CHF时AF的机制的相关研究作一综述。
1 房颤患者中普遍存在心房纤维化
临床上通过对外科手术、尸体解剖等途径获取的器质性心脏病和孤立AF患者心房组织的研究发现，AF比非AF患者心房组织中胶原增生、纤维化严重[3],同样，心脏手术后并发AF患者的心房纤维化程度比仍是窦性心律的严重[4],这所有的数据都有力地表明了与窦律患者相比，AF患者的心房纤维化水平更为显著。
2 心房纤维化引起心房电生理学特性改变
为了深入了解纤维化改变心房的电生理学特性的机制，Sanders等研究比较了有症状的CHF患者与无CHF患者的心房电重构情况[5]。重要的是，这项研究调查的CHF患者都没有AF历史。研究表明，与无CHF患者相比，CHF患者增加了心房有效不应期，延长传导时间，并减少了双极间电压信号的振幅。
Li等的研究表明：CHF犬模型(通过心室快速起搏ATP诱发的)可引起心房间质纤维化，尤其是心房传导束纤维化，增加了心房的局部传导异常(不均一的各向异性传导)和AF的易损性[1]。另一些研究，通过研究心房离子通道重构和间隙连接蛋白分布，发现在这些模型里心房的电生理学特性与AF的易损性增加无关，而心房纤维化则因为增加了心房的局部传导异常，为AF提供了基质，在AF的发生和维持中起到了关键的作用[6]。
3 心房颤动机制与心房纤维化
AF机制的研究学说众多，如已经提出的和已在各种动物模型中观察到的局灶触发机制，母波的扑动产生了引发AF的子波机制，多重子波的随机折返机制。有证据表明局灶与折返机制是心室快速起搏诱发的CHF狗模型AF的机制。
3.1 折返和传导异常机制
Li等的研究显示：折返和传导异常机制是AF发生、维持的机制之一，这种机制所致的AF可被钾离子通道阻滞剂多菲利特所终止[7]。相反，这个研究还显示：在快速心房起搏 (RAP)模型里的AF，多子波是可能的机制，这种AF无法被钾离子通道阻滞剂多菲利特所终止。RAP模型里有明显心房电重构，而只有轻微的结构重构。CHF模型则没有一点明显的心房电重构(至少心房电重构与AF发生和维持所依赖的基质没有一点实质性的关系)而有显著的心房结构重构[1，8]。
3.2 局灶触发和局灶驱动机制
Stambler等提出局灶的触发活动是CHF狗模型AF的始动因素[9]。研究显示这个触发活动是由细胞内钙超负荷引起的延迟后除极引起的。减少细胞内钙水平的药物(维拉帕米、氟桂利嗪)都能终止AF。 Fenelon 等对CHF狗模型进行双心房标测，发现大部分AF事件具有局灶机制[10]。然后应用局灶射频消融于动物实验，成功率达67%。Ryu等应用快速傅里叶变换(FFT) 法分析在CHF狗模型记录AF 的电位图，作者指出AF在左房(LA)和右房(RA)上具有稳定的异位驱动点，而且已经通过激动标测证实[11]。在Everett 等的研究里，离散、稳定、高频局灶区域被认为是CHF狗模型上AF的特征[12]。利用频域分析(frequency domain analysis)，离散、稳定、高频局灶区域被认为也是心室快速起搏诱发心衰的狗模型上AF的特征。 Ryu等的研究还显示同一个AF事件过程中存在多个异位驱动点的现象，这些高频局灶起源点既可存在RA亦可存在LA上。相反，在RAP模型上没有看到这种离散、稳定、高频局灶区域。还有人提出异位局灶点也可能起源于CHF狗模型上AF的肺静脉[13]。Chen等在CHF狗模型的AF过程中对其肺静脉进行了高密度的标测。CHF狗模型记录到的AF里，有一半的局灶激动是在肺静脉上而不依赖于左心房。
4 心房纤维化的机制
当前，心房纤维化的详尽机制及信号转导途径还不清楚，心房比心室好像更容易发生纤维化，而且最近发现有3条参与调控心房纤维化的途径：肾素-血管紧张素系统(RAS)、转化生长因子(TGF) -β1和氧化应激途径。
4.1 RAS与心房纤维化
RAS在心肌结构重构和CHF、心肌梗塞、心肌病等疾病状态下的心肌纤维化过程中起重要作用，血管紧张素转换酶(ACE)过度表达的转基因小鼠模型可导致心房纤维化[14]。若干临床和动物研究表明，使用血管紧张素转换酶抑制剂可降低CHF的AF的发生及AF的易损性[15]。这些同类药品都已在老鼠上被证明有助于预防心房结构重塑和纤维化。
与动物研究相类似，Goette等[16]报道：在心房纤维化和AF患者体内血管紧张素 Ⅱ 浓度提高了，细胞外信号调节激酶(ERK)的激活也增加了。血管紧张素转换酶抑制剂减少了孤立性AF患者的心房纤维化水平[17]。群哚普利能够降低心肌梗塞伴左室功能障碍患者 AF发病率达55%[18]。这些临床数据表明，应用血管紧张素转换酶抑制剂可有效延缓心房纤维化和AF的进展。
4.2 TGF -β1与心房纤维化
TGF -β1与组织创伤愈合以及纤维化的发展相关。TGF -β1的表达增加可以增加心肌纤维化[19]。在TGF-β1过分表达的转基因小鼠模型[2]上发现，可选择性致心房间质纤维化，而心室组织却正常，尽管心房和心室的TGF -β1表达相同。心房纤维化的增加还相对应地引起心房传导的异质性和AF易损性的增加[2]，然而心房电生理学特性却不受TGF -β1的影响。这项研究表明，仅仅心房纤维化，即可充分形成诱发AF发生和维持所依赖的基质，而且TGF -β1在心房纤维化的发生中可能起着重要的作用;相对于心室，心房更容易发展为心房纤维化，至少在TGF -β1高表达的情况下是这样。
另一项研究中，用药物吡非尼酮 (PFD)来拮抗TGF -β1的表达[8]。在CHF实验模型里可观察到：CHF导致TGF -β1表达及心房纤维化的增加，而PFD的治疗可引起TGF -β1表达与心房纤维化显著降低，同样，心房纤维化的减少也相对应地引起心房的传导的异质性和AF易损性的减少[8]。针对TGF -β1信号转导通路阻断的研究可能会使TGF -β1成为新的治疗靶点。
4.3 炎症和氧化应激与心房纤维化
炎症和氧化应激可能在心房颤动的发生和维持中起到了重要的促进作用。C反应蛋白(CRP)是一项反映机体炎症状态的敏感指标。Bruins等发现体外循环手术后 AF时CRP的水平增加，Chung和Demellis在各自的研究中发现，非手术后AF时CRP水平增加。Mihm等研究发现，慢性 AF病人的心房肌存在氧化损伤的证据。
炎症和氧化应激可引起心房的电重构和结构重构，致心房纤维化，诱发AF发生。AF时心房肌细胞发生钙超载，引起凋亡，而CRP作为炎症因子参与凋亡细胞的清除，心房肌丧失后纤维组织形成，加剧心房纤维化。氧化应激时，增多的活性氧簇(ROS)可通过直接影响钙调蛋白或间接通过细胞膜脂质过氧化产生细胞内Ca2+超负荷，参与AF电重构;另外还能损伤亚细胞器结构和功能，致心房肌病变，心房纤维化增加 。
5 结束语
CHF动物模型上可出现心房间质纤维化增加，这种纤维化的增加，造成心房局部传导异常，为心房颤动发生和维持提供了基质;其致AF机制有左房、右房或肺静脉起源的局灶机制和折返机制，但关于心房纤维化致AF的机制目前仍有多种争议。此外，参与心房纤维化的分子通路已开始逐渐被发现，RAS和TGF -β1很可能对心房纤维化有很重要的作用，确定其下游分子在心房纤维化中的作用，对制定预防或逆转心房结构重构的治疗策略将有重要意义。
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