组织因子与冠状动脉血栓形成

　　作者：王世宏　　作者单位：北京市，北京军区总医院心内科

　　【关键词】 组织因子,冠状动脉,血栓形成

　　冠状动脉血栓形成是最严重的心血管急症，是一组冠状动脉粥样硬化血栓形成的严重冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)类型。现在的监测、评价血栓形成倾向的常规出凝血检查常不能提供有价值的信息。迄今的临床和基础研究认为，冠状动脉血栓形成主要是因冠状动脉损伤后启动的凝血瀑布反应[1]。有关血小板、凝血和纤溶过程已较清楚，可以进行体外试验进行诊断评价并指导临床抗血小板、抗凝和溶栓治疗。但在冠状动脉血栓形成的启动环节—血管壁方面尚无定论，临床尚无确且的检查和有效的治疗方法[2]。组织因子(tissue factor,TF)在动脉血栓形成方面的作用早已为基础研究学者所注意。近来的研究认为，组织因子在血管壁损伤和受刺激后释放，并启动了凝血瀑布反应[3]。本文将有关组织因子在冠状动脉血栓形成中作用综述如下，以期进一步研究更好的临床预测血栓形成的检查方法，指导临床实践。

　　1 TF的定义和来源

　　1.1 TF是正常止血与血栓形成过程的一个主要调节因子，它是一个跨膜的糖蛋白，能激活Ⅶ因子形成TF和Ⅶ因子复合物，激活整个凝血瀑布的辅助因子。TF是由位于1号染色体1p2223位点的12.4 kb的基因编码的，该基因由6个外显子和5个内涵子组成。

　　1.2 正常情况下,TF在循环白细胞中无表达。在血管壁中TF主要存在于血管壁外膜的成纤维细胞。许多刺激可诱导单核细胞、平滑肌细胞、外基质细胞、内皮细胞、血小板和无细胞的斑块单核细胞、血管细胞表达TF，如促炎症因子、CD40L、凝血酶、内毒素、氧化型低密度脂蛋白(LDL)、C反应蛋白(CRP)、黏附分子、切应力等[3，4]。还可在细胞外基质和脂质核心发现TF。TF在健康成人的全血和血浆中也存在，其浓度约为149～172 pg/ml，但血中的浓度远低于血管壁上的TF[5]，TF在脑、肺和胎盘中的浓度较高;在心、肾、肠和子宫中中等，在脾、胸腺、骨骼肌和肝中较少。

　　1.3 单核细胞是已知的被刺激后能合成TF的唯一的循环细胞。目前，可在急性冠脉综合征、脑缺血、DIC时的循环单核细胞中检测到TF。此外，试验研究显示TF不仅调节球囊损伤后血管的促凝活性，而且对循环单核细胞的全身性促凝血变化也有促进作用。已有报道循环中存在不能解释其来源的TF，暴露于胶原的健康志愿者的血液可激活TF依赖性凝血，可能涉及到循环中血小板和白细胞中的TF[6]。虽然其机制和体内这些发现的相关性目前尚不清楚，但抑制血液来源的TF可能成为抗血栓治疗的另一种方法。

　　2 组织因子是冠状动脉血栓启动中的关键因子

　　动脉粥样硬化斑块中的TF有助于斑块的凝固活性和血栓形成。在离体灌注系统里，人动脉粥样硬化斑块中TF含量与血栓形成相关。在动脉粥样硬化斑块中,脂核内TF染色比斑块的其它部分强，在该区域发现血小板和纤维蛋白沉积水平比其他部位高，而且脂核内血栓形成的潜力是斑块细胞部分的6倍[7]。这表明斑块是否易于形成血栓与脂核TF含量直接相关。当斑块破裂时，TF与循环血液接触，启动凝固级联反应，继而血栓形成。

　　冠状动脉斑块内的巨噬细胞衍生来的TF不正常的TF表达触发了血管内凝血瀑布，促进血栓的形成[2]。当冠状动脉壁损伤或受到刺激后，即释放出TF，TF与Ⅶ因子(FⅦ)结合成复合物，并促使无活性的FⅦ变成有活性的FⅦa，除此之外，TF还可增加FⅦa和TF/FⅦa的蛋白水解酶和淀粉酶活性，使X因子(FX)转变为FXa，进而使纤维蛋白原变为纤维蛋白，完成外源性途径的凝血过程。TF/FⅦa复合物还可以使Ⅸ因子(FⅨ)变成FⅨa，并进而作为Ⅷa因子 (FⅧa)的辅助因子激活FX，从而参与内源性凝血途径[8]。

　　3 组织因子在ACS不稳定斑块中的高表达与冠心病的危险及预后有关

　　3.1 TF表达与冠状动脉病变性质的关系 TF表达与冠状动脉造影的狭窄程度无明显相关性[9]，有些稳定的严重狭窄病变并无TF释放增加，血栓发生率增加的倾向。高危易损斑块的破裂，释放TF，从而引起ACS血栓形成[10，11]。有许多关于介入治疗球囊扩张，支架置入后发生支架内血栓的研究显示PCI后循环TF和TFag明显增加，引起支架内血栓[12]。有研究认为PCI后，MMP9的过表达促进了TF释放[13]，因而，PCI术后，由于内皮损伤，TF释放增加，有诱发血栓形成的作用。

　　3.2 刺激因素 某些刺激因素作用于冠状动脉血管壁，使TF释放增加，诱发了血栓形成。有研究认为新碟呤、尼古丁和可替宁可促进TF释放，有进而促进冠状动脉血栓形成作用[14，15]。比如，吸烟患者由于尼古丁的刺激，会刺激TF释放增加，启动凝血而使血液变得高凝。

　　3.3 药物洗脱支架上的药物 西罗莫司增加平滑肌TF水平，但并不影响TF活性[16];雷帕霉素轻微抑制TFPI活性，结合其预防再狭窄作用，雷帕霉素在临床治疗中是有益的[17]。有研究认为紫杉醇支架可增强TF表达[18]。这可能是药物支架抑制内皮细胞覆盖，增加组织因子，因而参与了促血栓形成作用。

　　3.4 某些遗传学改变影响TF的表达 有作者通过研究证实Grp78可负调节TF表达[19]。而某些基因突变类型则高表达TF[20]。因而，需注意有家族性血栓形成遗传倾向的人群，注意加强抗凝治疗，特别是抗TF治疗，或增强TFPI的作用。

　　3.5 急性冠状动脉综合征(ACS)是近年命名的一组冠心病急危重症,是由于巨噬细胞浸润及其释放的细胞因子等导致动脉粥样斑块不稳定,发生破裂、出血,继而出现冠脉内血栓形成、血管闭塞等病理过程,具有发病急、变化快和病死率高等特点。TF又称组织凝血活酶,是启动凝血过程级联反应的关键因子,它与凝血因子FVⅡ、PVⅡa结合形成复合物,启动血液凝固。当冠状动脉粥样斑块发生破裂时,TF被立即释放入血，同时血液中单核细胞迅速被活化表达TF，这是血浆中组织因子抗原及活性升高的一个重要原因。TFPTFPI是一平衡系统,在此系统中TFPI对TF 起阻断作用，对维持机体正常止血功能起着积极作用,近年国外一些学者从TFPTFPI系统与心血管疾病的相关性出发进行研究,发现冠心病患者的高凝状态与TFPTFPI 系统的失衡有关。稳定性心绞痛患者血浆TF、TFPI水平与TF活性明显升高,而在ACS组中血浆TF、TFPI 水平与TF 活性较SAP和对照组更加升高,且血浆TF活性与TFPI水平显著正相关,结果与国外部分研究相似。

　　4 组织因子是未来冠状动脉血栓防治的重要靶标

　　研究人员已经开始积极寻找能抑制TF表达的物质，通过下调TF表达，预防冠状动脉血栓形成。有研究发现IL10可下调TF的表达，从而抑制血栓形成。TFPI可与TF结合抑制其表达[21]。pamidinophenylurea 18、the pyrimidinones PHA927和pyridinone 37等亦有抑制TF/FVIIa活性的作用[22]。他汀类药物可降低TF活性[16，23]，并进而抑制血栓的形成。常规抗血小板药，如阿司匹林、波立维等亦通过抑制TF表达[24]，抑制冠状动脉血栓形成。

　　在冠状动脉粥样硬化疾病中血栓形成起了关键作用,而且血栓形成造成急性冠状动脉综合征患者的发病率和病死率升高。现已明确,在冠状动脉粥样硬化和冠状动脉介入治疗的患者中，TF 表达升高起了显著的致病作用。那些可诱导TF 表达的因素能启动动脉粥样硬化血栓形成的并发症。因此，研究抑制TF的药物在动脉粥样硬化、冠心病以及冠状动脉介入治疗后再狭窄中的作用及机制是非常必要的。

　　5 展望

　　组织因子在冠状动脉血栓形成中的作用已经明确，今后将进一步研究影响组织因子高表达的因素和途径，研究其与冠状动脉血栓形成危险的关系，并进而开发出临床冠状动脉血栓预测的适宜检查项目，以及进行TF和TF/FVIIa抑制药物和增强TFPI作用药物的研究，提高预防和治疗冠脉血栓的效果。

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