氯沙坦对急性心房颤动心房肌L型钙离子通道的影响

　　作者：戚国庆,魏立业,李永星,陈雪玲,夏岳　　作者单位：石家庄市,河北医科大学第一医院心内科(戚国庆、魏立业、李永星、夏岳、李庆威);河北师范大学医院(陈雪玲)

　　【摘要】目的 探讨氯沙坦对家兔急性心房颤动模型的心房肌L型钙离子通道的影响。方法 家兔30只随机分为0.9%氯化钠溶液起搏(NSP)组、氯沙坦起搏(LP)组。观测每组基础状态、快速心房起搏时心房有效不应期(AERP)及心房肌L型钙通道的电流密度(ICaL)进行统计学处理。结果 快速起搏8 h后NSP组AERP的下降较LP组显著，差异有统计学意义(P<0.05);LP组较NSP组心房肌ICaL差异无统计学意义(P>0.05);但其标准差显著降低(P<0.05)。结论 氯沙坦可以抑制快速心房起搏引起AERP缩短及心房肌ICaL离散度增加，从而减轻心房颤动(AF)的电重构。

　　【关键词】 心房颤动;氯沙坦,电重构,L型钙通道

　　心房颤动(atrial fibrillation,AF)是临床常见的一种快速型心律失常疾病。一些研究报道应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物治疗可以预防或降低心房颤动(房颤)的发生与复发率[1，2]。本研究采用人工心脏起搏的方法制备家兔急性AF动物模型，探讨氯沙坦对急性AF时心房电重构及心房肌L型钙离子通道的影响。

　　1 材料与方法

　　1.1 动物分组 选取健康普通家兔30只(中国人民解放军白求恩国际和平医院动物实验中心提供)体重2.0～2.5 kg，雌雄不限，雌雄不限月龄5～8个月，随机分为0.9%氯化钠溶液起搏组(NSP组)和氯沙坦起搏组(LP组)，每组15只。

　　1.2 方法

　　1.2.1 给药：LP组给予氯沙坦2 mg•kg-1•d-1(默沙东制药公司生产,批号：H20000371),每日清晨灌胃1周;NSP组给以等量的0.9%氯化钠溶液。

　　1.2.2 模型制作：以3%戊巴比妥钠30 mg/kg经兔耳缘静脉注射麻醉家兔后，颈部正中切口，逐层分离暴露右颈内静脉，切开并置入双极电极;记录右心房心电图，当右心房心电图记录到大A波小V波时，说明电极远端已经到达右心房;再以BL420生物机能实验系统电刺激仪，先测心房起搏阈值，以起搏阈值的2倍为输出电压，分别测基础周期水平(basic circle level,BCL)，刺激分别为200、190、180、160、150 ms时的心房有效不应期(AERP)。继而以600次/min的频率起搏右心房，脉宽0.2 ms，并分别于起搏后2、4、6、8 h测定AERP。

　　1.2.3 L型钙通道电流(IcaL)的测定：采用全细胞膜电流的记录方法。电生理检查完成后，立即处死动物，迅速取出心脏, 分离的单个心房肌细胞，每只家兔分别取10个心房肌细胞测量，分别测量其-50 mV～+50 mV钳制电压下L型钙通道的电流密度(IcaL),取最大值的pa/pv作为该细胞ICaL的数值，取10个心房肌细胞ICaL均数作为本只家兔的钙通道电流的数值;并且取10个心房肌细胞ICaL的标准差(SIcaL)作为本只家兔ICaL的标准差数值进行统计学处理。

　　1.3 统计学分析 应用SPSS 12.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以±s表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 氯沙坦对心房AERP的影响 LP组和NSP组，基础状态各基础周长下的AERP(150～200 ms)差异均无统计学意义(P>0.05);而快速起搏2、4、6、8 h后NSP组较LP组的AERP下降明显，差异有统计学意义(P<0.05)。

　　2.2 快速起搏对心房肌ICaL的影响 LP组与NSP组心房肌ICaL差异无统计学意义(P>0.05);LP组较NSP组心房肌ICaL的SICaL显著降低(P<0.05)。 2组快速心房起搏后AERP的变化注：与NSP组比较，*P<0.05

　　3 讨论

　　AF的发病机制极为复杂，导致AF发生的多种因素包括组织重构在内最终都要经过电重构促使AF的发生和维持。大量研究在房颤的动物模型中发现了AERP缩短、频率适应性降低等改变，这些电的改变被命名为心房的电重构，这种重构也正是房颤发生与维持的基础[1]。越来越多的证据表明ARB类药物有利于AF复律后窦律的维持和防止AF复发的作用[2-4]，但机制不详。

　　本研究显示通过快速起搏心房肌2、4、6、8 h后， NSP组的AERP较LP组下降明显,差异有统计学意义(P<0.05)，说明氯沙坦可以阻止快速起搏心房肌引起的AERP的缩短。氯沙坦虽然不改变基础状态大鼠心肌细胞内钙离子浓度，但能够阻断AngⅡ引起的钙离子浓度增高。由此我们推测由AngⅡ介导的细胞内Ca2+超负荷可能是引起的AERP缩短的重要机制，而氯沙坦是通过抑制AngⅡ引起的钙超载抑制电重构的发生。

　　本研究还发现LP组较NSP组心房肌ICaL的标准差显著降低(P<0.05)，提示快速起搏可以使心房肌细胞ICaL的离散趋势显著增加。ICaL是最重要的跨膜内向离子流，对AERP有很大的影响，ICaL的离散趋势的增加很可能造成AERP的离散度的增加，有利于折返形成从而促进AF的发生。而氯沙坦可能通过降低快速起搏造成心房肌细胞ICaL的离散程度的增加，起到预防AF的作用。

　　【参考文献】

　　1 Wijffels MC,Kirchhof CJ,Dorland R,et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats.Circulation,1995,92:19541968.

　　2 Ehrlich JR,Hohnloser SH,Nattel S.Role of angiotensin system and effects of its inhibition in atrial fibrillation:clinical and experimental evidence.Eur Heart J,2006,27:512518.

　　3 郭晓明,刘仁光.伊贝沙坦对快速心房起搏家兔心房电重构的影响.中国心血管病研究杂志,2006,4:375377.

　　4 Swedberg K,Pfeffer M,CoenSolal A,et al.Prevention of atrial fibrillation in symptomatic chronic heart failure by candesartan:results from the CHARM study.J Am Coll Cardiol,2004,43(Suppl A):222.