急性肺栓塞生物标志物及治疗进展
发表时间：2012-01-12 浏览次数：467次
作者：刘天华 作者单位：上海，上海市杨浦区市东医院心内科
【摘要】急性肺栓塞(APE)时会出现一些生物标志物的升高，肌钙蛋白和脑钠肽在肺栓塞的诊断及危险分层中的作用越来越被人重视。肺栓塞的治疗尤其是介入治疗近几年也有较大的进展。本文对两者做一综述。
【关键词】 肌钙蛋白,脑钠肽,肺栓塞,治疗
肺栓塞(PE)是由内源性或外源性栓子堵塞肺动脉引起肺循环障碍所致的一组病理生理综合征,其发病率、病死率及临床误诊率均高。肺栓塞发病率在心血管疾病中仅次于冠心病与高血压,是第三位常见的急性心血管病,病死率仅次于肿瘤和心肌梗死。
1 肺栓塞的危险分层
国际肺栓塞注册合作研究(ICOPER)认为：年龄在70岁以上，充血性心衰，慢性阻塞性肺疾病，收缩压<90 mm Hg是病死率增加的预测因子。当右室压力超负荷时会出现微量心肌梗死，肌钙蛋白随之升高;脑钠肽(BNP)也会随着右室剪切应力的增加而升高[1]。心脏生物标志物的升高及右室功能异常，是早期死亡率的独立预测因子[2]。
2 生物标志物
肌钙蛋白T(cTnT)和肌钙蛋白I(cTnI)在心肌细胞受损时有着较高敏感性和特异性。在血压正常的肺栓塞患者，cTnT的升高预示为高风险人群，这些人右室扩张更明显，右室舒张末压更高，一组研究表明，当cTnT浓度>0.01 ng/ml或cTnI浓度>0.04 ng/ml时对短期预后有着明显的影响[3]。另一组研究表明，当cTnI浓度>0.4 ng/ml时，47%患者发生心源性休克[4]。肌钙蛋白在3天内诊断急性肺栓塞的敏感性为67%，特异性为73%[5]。
BNP由心室肌细胞释放，BNP和氨基末端脑钠素前体(NT-proBNP)是心室壁应力增加和心肌缺氧的指标[6]。急性肺栓塞患者NT-proBNP可>600 pg/ml。此外，大面积肺栓塞患者NT-proBNP水平明显高于次大面积肺栓塞者，两者分别大于9 865 pg/ml，4 650 pg/ml[7]。急性肺栓塞时BNP也升高(>90 pg/ml)，其特异性和敏感性分别为95%和60%[8]。
3 肺栓塞的治疗
有关APE的治疗流程见图1。
3.1 基础治疗 患者应绝对卧床休息，当PaO2<60 mm Hg时，应给予面罩吸氧，必要时应用呼吸机辅助治疗。胸痛严重者给予吗啡、度冷丁、可待因等止痛药，对于低血压或休克患者，可静脉滴注多巴胺、阿拉明等，维持体循环收缩压在90 mm Hg以上。
3.2 扩血管治疗：肺栓塞时出现的病理生理改变有缺氧致血管收缩，血小板激活，内皮素及血栓素的释放。一氧化氮(NO)能降低肺动脉压和降低右室负荷。Szold等[9]报道，吸入一氧化氮(iNO)的剂量为10～15 ppm，昔多芬是磷酸二酯酶抑制剂，可增加环磷酸鸟苷从而扩张肺动脉。Goldhaber等[10]报道，口服50 mg昔多芬能将平均肺动脉压(MPAP)从56 mm Hg降至40 mm Hg，将心指数从2.1提高到3.2 L/(min•m2)。
3.3 抗凝治疗 其目的在于:预防在肺动脉已形成血栓的周围形成二次血栓;抑制由血栓所致的神经体液因素的分泌阻止静脉血栓的进展。通过自身纤溶酶作用达到逐渐消退血栓。
3.3.1 肝素治疗 (1)普通肝素：治疗目标是将活化部分凝血活酶时间(APTT)提高到正常上限的1.5～2.5倍，约60～80 s。(2)低分子肝素：如依诺肝素。比普通肝素更优越，其半衰期长，生物活性高，剂量反应关系更能预测。此外，低分子肝素按体重计算用量，经皮给药，通常不需要调整剂量和实验检测。在恶性肿瘤中，单用低分子肝素而不需口服抗凝更具有优越性[11]。在肝素治疗过程中，注意两种情况：①肝素抵抗：使用更大剂量的肝素不能使APTT达到治疗范围[12];②肝素诱导的血小板减少症(HIT)。应复查血小板计数，若血小板计数<100×109/L，应停用肝素。
3.3.2 口服抗凝治疗 华法令：抗凝机制是抑制所有需要维生素K参与合成的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)。 使用时应经常监测INR，使INR维持在2～3，以保证抗凝效果。因有致畸作用，故孕妇禁用。
3.4 溶栓治疗 溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓,恢复肺组织再灌注,减小肺动脉阻力，降低肺动脉压,改善右室功能,减少严重PE患者的病死率和复发率。溶栓治疗宜高度个体化，溶栓时间窗一般定为14天以内，但因存在血栓的动态形成过程,对溶栓的时间窗不做严格规定。目前较常用的溶栓剂有链激酶(SK)、尿激酶(UK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(r-tpa)。肺栓塞溶栓治疗方案(1)SK：250 000 IU静脉滴注30 min，随后1 000 000 u/h持续24 h。(2)UK：4 400 IU/kg 10 min滴注，随后4 400 IU/(kg•h)持续12 h滴注(3)阿替普酶：10 mg 静注，随后90 mg 2 h静脉滴注。美国食物与药品管理局(FDA)建议阿替普酶100 mg连续2 h以上静脉滴注，必须谨慎检测，因为颅内出血可达3%[13]。
3.4.1 肺栓塞溶栓治疗适应证 (1)大块肺栓塞(超过2个肺叶血管) ;(2)肺栓塞伴休克;(3)原有心肺疾病的次大块肺栓塞引起循环衰竭;(4)血cTn增高但血压正常，严重低氧血症。
3.4.2 绝对禁忌证 (1)活动性内脏出血;(2)脑出血史;(3)近期脑血管疾病或脑脊髓术后，眼内手术后;(4)颅内肿瘤;(5)动脉瘤或动静脉畸形;(6)严重未控制的高血压。
3.5 下腔静脉滤网(IVCF) (1)下列情况应该考虑放置下腔静脉滤网 急性静脉血栓栓塞同时有抗凝绝对禁忌证(如近期手术,出血性中风,活动性或近期出血) ;大块PE的幸存者;尽管充分抗凝仍反复发生肺栓塞。ICOPER最近研究表明，下腔静脉滤网明显降低90天内患者病死率[14]。当存在暂时性抗凝禁忌时，可考虑使用可回收式下腔静脉滤网。(2)下腔静脉滤网风险：①下腔静脉血栓形成;②滤网处血栓形成;③血管内移位;④下腔静脉穿孔;⑤反复下肢静脉血栓形成或肺栓塞[15]。较年轻的患者使用滤网仍要格外小心,因为滤网的最长使用寿命无法肯定。
3.6 开放性肺血栓切除术 适应证[16]：(1)大面积肺栓塞;(2)血流动力学不稳定者，如休克;(3)溶栓失败或溶栓禁忌。
开放性肺血栓切除术,在1985年前平均死亡率为32%，1985～2005年平均死亡率为20%，在术前有过心脏停搏者死亡率高达59%[17]。 尽管如此， 目前认为开放性肺血栓切除术应成为急性肺主要血管栓塞(大块和次大块) 的治疗步骤之一,不再限于临床绝望状态[17]。
3.7 经导管碎解和切除血栓 (1)经皮机械碎栓术可碎裂大块PE栓子,立即解除肺动脉阻塞,度过急性期。此术联合导管介导局部溶栓治疗血流动力学不稳定的大块PE,临床有效率94%。(2)肺血栓内膜切除术用于治疗慢性血栓性肺动脉高压(CTEPH) 已50年,最近的报道,手术死亡率为4.4%,此疗法已能被人们所接受。经导管肺动脉血栓切除术是急性肺栓塞紧急治疗的一种方式。当存在纤溶和开放性肺栓塞切除术禁忌时，应考虑经导管方式。一般而言，前5天内的新鲜栓子成功率高[18]。
3.8 其他 不适合肺栓塞内膜切除术的CTEPH可试用肺气囊血管成型术治疗。
4 小结
近年来人们已经认识到肺栓塞的危险性，并给予了高度的重视，但由于目前国内有关肺栓塞的危险分层及治疗评价缺乏大规模的前瞻性临床研究，因而抗凝、溶栓、介入、手术等治疗的具体方案有待进一步规范化。
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