老年系统性红斑狼疮诊治进展

　　作者：鲍春德,吕良敬　　作者单位：200001上海市，上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科

　　【关键词】 红斑狼疮，皮肤

　　系统性红斑狼疮(SLE)好发于女性，尤其育龄期妇女发病率高。然而，SLE同样可发生于儿童及老年人。相对于儿童SLE来说，有关老年SLE的报道较少，这可能是因为该年龄段人群中SLE发病率低的缘故。老年人中初发SLE者少见，约占总数6.8%～18%，目前报道的最大发病年龄为88岁。老年SLE临床特征与20～40岁出现的SLE有较多不同，因此在诊疗方面也具有值得研讨之处。

　　1 老年SLE的临床特征

　　大多数资料显示女男随年龄增加而有下降的趋势 [14]。有关SLE患者的非选择性的大型队列分析显示老年SLE女男从1.9～9不等 [5]。这可能反映了SLE与雌激素水平的关系，临床观察可见怀孕通常会加重病情，而绝经后SLE发病率下降。大量证据表明雌激素具有免疫调节作用，SLE患者的单核细胞能被雌激素激活，雌激素治疗使患有狼疮的小鼠病情恶化，而切除卵巢后则症状减轻。绝经及雌激素分泌减少可能是SLE发生率降低以及随年龄增大其性别比率降低的原因。

　　老年SLE症状、体征通常复杂多变，早期多不典型，病情隐匿，可表现为体质量下降、关节肌肉酸痛和意识情感的改变等等，有的症状甚至象风湿性多肌痛，难以明确诊断。与年轻人SLE相比，关节痛、关节炎和皮肤红斑仍然是常见的，间质性肺炎、浆膜炎和贫血在老年SLE病人中增加;神经病变发病也升高。相反，脱发、蝶型红斑、光过敏、口和鼻腔溃疡、狼疮肾炎(LN)及淋巴腺病的发生则明显下降[13，6]。肾脏受累是提示SLE病情严重程度的一个重要指标，而肾脏受累、蛋白尿，肾功能不全在晚发组较少见，故提示SLE的严重程度随年龄而降低。Cervera等 [7]报道肾炎的发生率在早发SLE组为41%，而在晚发组降至22%，Wilson等[8]也报道了年龄与肾病的发生之间呈负相关。老年SLE合并干燥综合征(SS)比例增高。一项2004年的研究报道对比合并或不合并SS的SLE患者后，发现前者年龄更大，而狼疮症状较轻，较少有肾脏受累但类风湿因子(RF)阳性，雷诺综合征较常见[9]。荟萃分析显示，不仅在老年SLE 患者，而且在那些合并有RF阳性或合并SS的SLE患者中，肾脏受累的发生率较低，而RF阳性及SS在老年SLE中更为普遍，有必要进一步研究以确定何为老年SLE 患者肾脏受累发生率较低的主要影响因素。

　　短暂性脑缺血(TIA)和意识、肢体运动障碍在老年SLE也十分常见，原因多见于抗磷脂抗体(aRL)综合征(APS)引起的血栓形成，动脉硬化和高血压引起的栓塞或出血，有时还会是因为糖尿病等代谢病、药物、抑郁症等引起，需要鉴别。

　　老年SLE主要死因多不是疾病本身，真正死因多是感染、消化性溃疡穿孔或出血、心血管病变和其他原因。老年SLE病人的非何杰金氏淋巴瘤发生率较高[6]，而其他肿瘤的发生率低于其他自身免疫病。

　　2 诊断

　　晚发SLE有不少是药物引起的药物性狼疮，因此诊断时需要注意了解有无长期使用可能导致SLE的药物史(例如含有β受体阻滞剂的滴眼液)。老年人很少出现≥3种典型临床表现，如出现不明原因的乏力、关节肿痛、雷诺现象、抗生素治疗无效的肺炎和模糊的神经精神症状(如头痛、注意力下降和失忆等)，均要考虑到老年SLE可能。

　　在7个小样本的老年SLE研究中，3个研究报道抗SSARo、抗SSBLa抗体较年轻SLE明显升高，分别为92%和52%;抗双链DNA(dsDNA)抗体约为62%，与年轻SLE病人相似。其他抗体的阳性率有一定差异，抗核抗体(ANA)为67%～100%;抗Sm抗体为0～24%;抗核糖核蛋白(RNP)抗体为0～20%;RF为0～85%;抗心磷脂抗体(ACA)为28%～63%;狼疮抗凝物为7%～13%;补体下降为13%～83%[56]。其中抗dsDNA抗体和抗Sm抗体的特异性有助于老年SLE的诊断。值得注意的是，在老年人群中，约8%～28%健康老年人有ANA阳性，约7.6%有抗dsDNA抗体阳性，8%～14%有IgMRF、IgGRF阳性，12%有aPL阳性。但一旦患者免疫学异常，即使临床诊断不够条件，也应密切随访，以便尽早作出诊断和及时治疗。国外报道荟萃分析，从出现症状和体征到诊断的平均时间为32.5月，最长可达4年。

　　目前普遍采用美国风湿病学会1997年推荐的SLE分类标准。该分类标准的11项中，符合≥4项者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。因为老年SLE有自身特点，有学者认为目前的分类标准用于老年SLE不是十分恰当。

　　3 治疗

　　国内外对老年SLE的治疗还没有前瞻性多中心的研究，目前临床上治疗基本上是按照年轻发病的SLE的方案进行治疗，但由于老年SLE的疾病严重程度相对较轻，尤其肾脏受累较少见，因而治疗上较少需要使用大剂量激素及免疫抑制剂，特别70岁的病人激素及免疫抑制剂剂量应按常规的半量使用。另外，也要考虑到老年人对药物的吸收、分布、代谢和排泌减弱，造成药代动力学的改变，而且可能同时服多种药物，或伴有消化道等其他系统疾病，使药物的疗效和不良反应发生变化以及服药依从性下降等问题。

　　近年来，在风湿性疾病治疗领域，新的靶向生物制剂已被证实在治疗某些风湿性疾病中发挥了强大的作用，包括类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和SLE 等，与传统药物相比，具有较低的不良反应和良好疗效。SLE靶向治疗是指药物靶向性地与引起狼疮发病的不同特异性环节(靶点)发生作用从而阻断SLE的发病，而对正常组织影响较小，在提高疗效的同时，可以大幅度减低患者发生不良反应的风险。因此，在不能耐受糖皮质激素和免疫抑制剂治疗或现有治疗效果差的老年SLE患者，靶向生物制剂可能是一种较好选择。下面是一些将来可能用于治疗SLE的靶向治疗药物[10]。

　　3.1 抗CD20单抗(rituximab,利妥昔单抗) 利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗体，通过清除B细胞发挥疗效。临床研究表明，利妥昔单抗对难治性SLE如中枢神经系统、肾脏、血液系统受累及血管炎有效。在2003年，Albert等应用利妥昔单抗治疗9例至少对一种免疫抑制剂耐药的活动性SLE患者，其中6例临床症状有改善，3例达到持续临床缓解。在2004年，Looney等采用利妥昔单抗治疗19例难治性SLE患者，其中16例完成全部治疗,10例疾病活动度明显改善，1例Ⅳ型LN患者经1年治疗后尿蛋白完全消失，二次肾活检提示肾脏病理明显改善，并且aPL滴度也有所下降。

　　3.2 抗BlyS(B lymphocyte stimulator)抗体 可抑制B细胞存活，SLE病人中，有50%病人高表达BlyS。抗BlyS抗体Ⅰ期临床试验已完成，Ⅱ期临床随机对照试验已完成入组，正在进行中，其临床和血清学的效果尚待验证。

　　3.3 抗CD22抗体(epratuzumab，依帕珠单抗) 与B细胞内的CD22结合后则不但可以抑制B细胞的功能，而且可以诱导B细胞凋亡。在一个开放的研究中，14例狼疮患者使用了抗CD22抗体治疗，疗效与B细胞清除有关，且耐受性好。

　　3.4 B细胞耐受原(LJP394) 交联B细胞表面的抗dsDNA抗体，诱导免疫耐受。延迟肾炎的发作，降低抗dsDNA抗体的滴度，且无明显不良反应。

　　3.5 CTLA4Ig(abatacept，阿贝塔西普) 是人IgG1的Fc段与T细胞上CTLA4分子的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B71B72活化T细胞的第二刺激信号，从而抑制T细胞活化，CTLA4Ig 也能改变炎症细胞的迁移。CTLA4Ig联合使用CTX等药物可以使狼疮鼠病情缓解，减少尿蛋白，延长生存期。已用于RA患者，长期随访显示其疗效明显高于安慰剂，治疗SLE患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。

　　3.6 抗白细胞介素6(IL6)抗体(MRA) 阻断IL6可以改善狼疮鼠的症状。MRA 是人源化的单抗，在治疗RA的临床试验中发现MRA相对安全有效，有轻度而短暂的白细胞减少和腹泻。MRA在Ⅰ期临床研究中，发现治疗中度活动的狼疮病人是安全有效的。

　　3.7 抗IL10抗体 IL10在SLE病人中显著升高，且与疾病活动相关。动物模型显示连续给予IL10可以引起LN的发生，而使用抗IL10抗体则能阻断肾炎的发生。在一个开放的研究中，使用IgG1型抗IL10抗体可以改善皮损、关节症状、降低SLE疾病活动度评分(SLEDAI)积分并减少泼尼松用量，6例用药的病人在6月以内有5例保持病情稳定。

　　3.8 干扰素(IFN)拮抗剂 最近的研究发现，IFNα在狼疮鼠和SLE病人的发病中均起了重要作用，因此IFNα拮抗剂也可能成为潜在的治疗靶点。

　　3.9 肿瘤坏死因子α(TNF α)抑制剂(英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗等) 最近在一个开放的试验中，使用英夫利昔单抗治疗6例难治性LN并伴有关节炎的患者，发现60%的患者蛋白尿减少，疾病活动度降低和关节炎缓解。但在SLE病人中不推荐广泛使用这类药物，使用该药物可能同时增加感染机会。

　　3.10 人源化的抗C5b抗体(eculizumab，依库珠单抗) 在SLE病人中补体C5活化产生的C5a结合免疫细胞的C5a受体后有强烈的趋化炎症细胞和致炎效应，也可以形成C5a9膜攻击复合体，导致细胞的损伤。在LN病人和使用抗dsDNA抗体诱导的LN的小鼠模型中，依库珠单抗能阻断补体的活化，并可以显著降低蛋白尿，已有的临床结果同时显示了良好的安全性和耐受性。

　　目前社会老龄化的进程加快，老年SLE日益受到重视，随着对其发病机制的研究逐步加深，相信治疗水平也会走上一个新台阶。老年SLE的治疗也应该提倡个性化，正确评估患者病情的轻重程度尤其重要，治疗时应权衡风险与效益之比，既要清楚药物的不良反应，又要明白药物给患者带来的预后影响。

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