乌司他丁对体外循环心内直视手术中炎性细胞因子的影响

　　作者：郭涛 作者单位：锦州市中心医院麻醉科，辽宁 锦州 121001

　　【摘要】目的 观察乌司他丁在体外循环心内直视手术中对炎性细胞因子水平的影响。方法 30 例体外循环心内直视手术患者随机分为乌司他丁组(U)和对照组(C)，每组各15 例 。乌司他丁组(U)总量给予乌司他丁12 000 IU/kg， 分别在体外循环前静脉滴入半量，体外循环机内加入半量。对照组(C)用等量的生理盐水。分别在切皮前(T1)、体外循环开始后30 min(T2)、体外循环停止(T3)、体外循环结束后2h(T4)、体外循环结束后4h(T5)、体外循环结束后24 h(T6)采集血标本，测定血清中的肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)。结果 两组T2、T3、T4、T5、T6各时间点TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、 IL-10均明显高于T1(P<0.01或P<0.05)，而U组TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8明显低于C组(P<0.01或P<0.05)，IL-10均明显高于C组(P<0.01或P<0.05)。结论 体外循环导致白细胞激活，大量炎性介质释放和自由基产生，激发全身炎症反应综合症。乌司他丁应用于体外循环心内直视手术中可以减少TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8的释放，促进抑炎细胞因子IL-10的分泌，从而减轻有效地降低由于CPB引发的炎症反应，减轻心肌的缺血再灌注损伤，起到保护心肌的作用。

　　【关键词】 乌司他丁 体外循环 炎性细胞因子

　　Effects of Ulinastation on Inflammatory Factors During Cardiopulmonary Bypass (CPB) for Open-heart Surgery

　　GUO Tao

　　(Anesthesiology Department, Jinzhou Center Hospital，Jinzhou 121001 China)

　　Abstract: Objective To observe effects of ulinastation on inflammatory factors during CPB for open-heart surgery. Methods 30 patients scheduled for selective cardiopulmonary bypass (CPB) for open-heart surgery were randomly divided into two groups: ulinastation group (U) and control group (C), 15 cases in each group. Ulinastation group (U) total quantity to give ulinastation 12 000 IU/kg. Half quantity is dripped into the vein before the external circulation, and the external circulation within the aircraft respectively. Control group (C) uses the isometric the physiological saline. Gather blood specimen at such times as before the skin is cut (T1), 30 min after the external circulation starts (T2), when the external circulation stops (T3), 2 h after the external circulation finishes (T4), 4 h after the external circulation ends (T5), 24 h after the external circulation ends (T6), and determine blood serum tumor necrosis factor (TNF-α), interleukin - 2(IL-2), interleukin - 6(IL-6), interleukin - 8(IL-8), and interleukin - 10(IL-10). Results Two groups of T2, T3, T4, T5, the T6 various time select TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 are obviously higher than T1 (P< 0.01 or P< 0.05), but U group of TNF-α, IL-2, IL-6, IL-8 are lower than C group (P< 0.01 or P< 0.05). IL-10 is obviously higher than C group (P< 0.01 or P< 0.05).Conclusions External circulation causes the activation of white blood cell, the massive inflammatory medium release, the free radical production, and the whole body inflammation response syndrome. Ulinastation to apply in vitro follows in the crown of arch to look straight ahead in the surgery to be possible to reduce TNF-α, IL-2, IL-6, the IL-8 release, promotes to damp phlogocyte factor IL-10 the secretion, thus reduces effectively the CPB initiation inflammation response, reduces cardiac and pulmonary injury induced by lower extremity ischaemia reperfusion, and plays the role of protecting cardiac muscle.

　　Key words: ulinastation; cardiopulmonary bypass (CPB); inflammatory factor

　　体外循环(cardiopulmonary bypass,CPB)可以诱发炎性细胞因子的释放，引起全身炎症反应综合症(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，细胞因子能特异性介导心肌损害，在心肌缺血再灌注损伤中起着重要的作用。乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，能有效地竞争性和非竞争性抑制由体外循环非生理性作用引发的一系列酶及炎性介质的释放，起到保护机体重要器官的作用。本研究通过测定细胞因子的变化，观察乌司他丁对炎性细胞因子的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选择体外循环心内直视手术患者30 例，其中男18 例，女12 例，年龄6 ～62 岁，体重16～73 kg, 心功能Ⅱ～Ⅳ。包括先心病11 例，瓣膜病6 例，冠心病13 例，随机分为2 组，每组15 例。乌司他丁组(U)于CPB前静脉滴入乌司他丁6 000 IU/kg，体外循环机中预注6 000 IU/kg。对照组(C)，用等量的生理盐水代替。

　　1.2 麻醉方法 麻醉前用药吗啡0.1～0.2 mg/kg，东莨菪碱0.006 mg/kg。麻醉诱导咪哒唑仑0.1～0.2 mg/kg、维库溴胺0.08～0.1 mg/kg、芬太尼10μg/kg、得普利麻0.4～2 mg/kg。麻醉维持芬太尼、维库溴胺间断静注，得普利麻微量泵持续注入和七氟醚吸入。

　　1.3 标本采集和指标测定 分别在切皮前(T1)、体外循环开始后30 min(T2)、体外循环停止时(T3)、体外循环结束后2 h(T4)、体外循环结束后4 h(T5)、体外循环结束后24 h(T6)时间点由中心静脉导管采集血标本，应用ELISA法测定血清中的肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)。

　　1.4 统计分析 计量数据采用均数±标准差(±s)表示。两组均数之间比较采用t检验，不同项目组组间采用重复测量的方差分析。采用SPSS11.5统计学软件进行统计分析。

　　2 结果

　　两组患者的年龄、体重、体外循环时间(CPB)、手术时间的差异均无显著统计学意义(P>0.05)，见表1。

　　表1 两组患者一般资料(略)

　　两组T2、、T3、T4、T5、T6各时间点TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、 IL-10均明显高于T1(P<0.01或P<0.05)，而U组TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8明显低于C组(P<0.01或P<0.05)，IL-10均明显高于C组(P<0.01或P<0.05)，见表2。

　　表2 围术期血清TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、 IL-10浓度的变化(略)

　　注：与T1比较#P<0.05,##P<0.01;与U组比较△P<0.05，△△P<0.01

　　3 讨论

　　体外循环(CPB)手术心肌处于缺血状态，并且主动脉开放后同样存在着缺血-再灌注损伤，并且导致白细胞激活，大量炎性介质释放和自由基产生，激发全身炎症反应综合症(SIRS)[1]。单核细胞释放的细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8等能引起强烈的炎症反应，高水平的TNF-α、IL-6、IL-8可以显著改变左室的运动功能，引起左室射血功能下降，体循环的阻力降低，导致CPB后低心排综合征。IL-2的水平不仅反映机体体液免疫和细胞免疫的活性状态，还可以作为循环中单个核细胞活性的定量指标。当机体的细胞免疫受到抑制时，其淋巴细胞的转化以及IL-2的诱生水平均明显下降[2]。IL-6是细胞因子释放高潮中的主要因子，也是急性期反应蛋白合成和炎性细胞积聚的主要因素。它整合早期炎症反应信号，促进炎性因子的释放。IL-8是典型的炎性介子，对中性粒细胞既有活化作用又有选择性趋化作用， IL-8与中性粒细胞表面特异性受体结合，导致细胞变形反应[3]。L-10是一种重要的内源性抗炎细胞因子，具有强大的抗炎作用。防止SIRS引起的全身组织破坏，对组织器官的损伤起到保护作用。它能抑制TNF-α、IL-6、IL-8等促炎细胞因子，同时IL-10活化后可以导致血中可溶性TNF-α受体、IL-1受体拮抗剂等抗炎性细胞因子的释放增加[4]。

　　乌司他丁是一种从人尿中提取的蛋白制品，是一种广谱的蛋白酶抑制剂。它可以抑制蛋白水解酶的释放、稳定溶酶体膜、清除氧自由基，可减轻CPB后缺血-再灌注损伤[4]16-18。

　　本研究观察到两组患者两组T2、T3、T4、T5、T6各时间点TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、 IL-10均明显高于各组T1时间点水平(P<0.01或P<0.05)，而U组TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8明显低于C组(P<0.01或P<0.05)，IL-10均明显高于C组(P<0.01或P<0.05)。乌司他丁应用于体外循环心内直视手术中可以减少TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8的释放，促进抑炎细胞因子IL-10的分泌，从而减轻且有效地降低由于CPB引发的炎症反应，减轻心肌的缺血再灌注损伤，起到保护心肌的作用。

　　【参考文献】

　　[1] Davies SW，Duffy JP， Wickens DG，et al .Time-course of free radial activity during coronary artery operations with cardiopul monary by pass[J] .J Thorac Cardiovasc Surg，1993,105(6)：979-987.

　　[2] 侯晓明，肖明第. 全身炎性反应综合征与体外循环[J].中国体外循环杂志，2004，2：119-121.

　　[3] 童新 .白细胞介素-8研究概况[J].国外医学内科分册,1997,24:348.

　　[4] 吴英达. 麻醉对围术期细胞因子平衡的影响[J].国外医学麻醉学复苏分册，2001，22(1)：16-18.