雷那利度胺治疗难治复发性多发性骨髓瘤的临床探讨

多发性骨髓瘤(MM)为造血系统恶性肿瘤之一，主要特征为骨髓内大量浆细胞发生克隆性增生［1］，在造血系统肿瘤中发病率为10%，全部恶性肿瘤中 则为1%［2］；MM患者经多个化疗疗程治疗后肿瘤细胞可产生耐药性，导致MM化疗后再次复发而不易进行治疗，被称为难治复发性多发性骨髓瘤［3］，而如何有效治疗难治复发性MM一直困扰着各界临床医师。雷那利度胺免疫调节功能极强，安全性较高，经大量实践证明其对难治复发性MM具有良好临床效果［4］。 笔者回顾分析了我院8例应用雷那利度胺治疗的难治复发性MM患者临床资料，旨在探讨雷那利度胺对MM骨髓浆细胞比例及M蛋白水平的影响，现具体报告如下。 　　　　1资料与方法1.1一般资料：16例研究对象均为我院肿瘤科2010年1月~2012年1月收治的难治复发性MM患 者，均符合张之南《血液病诊断及疗效标准》中MM诊断标准，且均有无效的化疗史（曾接受过2~6个月M2、MP和VAD化疗），年龄范围48~79岁，平 均67.1岁，男10例，女6例；合并有肾功能不全者6例，其中4例代偿期，2例氮质血症期；全部研究对象的MM分型：IgG型14例 （87.5%），IgA型2例（12.5%)。分期：Ⅱ期8例(50%)，Ⅲ期8例(50%)。采用随机数字法随机分为两组，观察组和对照组，两组性别构 成比、年龄、并发症、MM分型及分期情况等一般资料差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2治疗方法及观察指标：观察组患者单纯口服雷那利度胺10~25 mg/d，对照组患者单纯口服沙利度胺100 mg/d。治疗前、治疗21 d后检测各组患者的骨髓浆细胞比例、血红蛋白含量及血清M蛋白水平，观察、比较两组患者上述三项的前后变化。 1.3疗效评估：MM疗效判定以张之南《血液病诊断及疗效标准》中制定的直接和间接指标为依据。1.3.1直接指标：血清M蛋白降低超过50%、轻链型患者本周尿蛋白排除量降低同时超过50%。1.3.2 间接指标：①骨髓浆细胞比例下降超过80%或降低到5%以下；②连续1个月血红蛋白提高超过20 g/L或未输血情况下血细胞比容上升高于0.06；③没有水肿情况下体重增长≥4.5 kg；④血清钙降低至≤2.485 mmol/L；⑤血清蛋白水平达到正常；⑥免疫球蛋白恢复正常；⑦血尿素氮水平达到正常。　　以上各项指标均转为正常者视为CR，符合直接指标同时符合间接指标中两项以上者视为PR，未达到部分缓解标准且病情未加重或进展者视为MR， 血清M蛋白下降低于25%且病情无任何改善甚或加重者视为NR。1.4统计学处理：所有数据均以SPSS 17.0进行分析；计数资料以率或构成比表示，行χ2检验；计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较行t检验；以P<0.05表示差异有统计学意义。  2结果  2.1 骨髓浆细胞比例、血红蛋白及血清M蛋白：治疗前，两组骨髓浆细胞比例、血红蛋白及血清M蛋白比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗21 d后，观察组患者骨髓浆细胞比例、血红蛋白及血清M蛋白均较治疗前明显改善,组内比较差异具有统计学意义（P<0.05）,与对照组治疗后比较差异 也具有统计学意义（P<0.05）,详见表1。表1治疗前后M蛋白、血红蛋白及骨髓浆细胞比例统计表（x±s）组别骨髓浆细胞(%) M蛋白(g/L)血红蛋白(g/L)治疗前    治疗后        治疗前    治疗后     治疗前   治疗后  观察组   31.6±2.7 15.7±1.3     64.2±3.6 39.5±4.1  71.2±3.9 108.2±3.9对照组   32.1±2.9 27.2±1.6     67.3±3.2  54.9±3.6  69.0±4.2 76.8±3.1  t值        1.02    10.17          2.79     13.76       1.48      29.62　P值       0.139    0.013         0.347     0.009      0.213     0.0262.2临床效 果： 治疗21 d后，观察组8例患者CR 2例(25%),PR 4例(50%),MR1例(12.5%) ,NR 1例(12.5%)；对照组组CR 1例（12.5%）,PR 2例（25%）,MR 3例（37.5%）,NR 2例（25%），两组比较差异有统计学意义（P<0.05） 。2.3不良反应情况：治疗过程中两组患者均表现有轻度乏力及胃肠道反应，其 中观察组发生周围神经炎1例，1例出现中性粒细胞减少，1例发生Ⅲ级血液学毒性；对照组2例发生周围神经炎，2例出现中性粒细胞减少，1例发生Ⅲ级血液学 毒性，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组患者停药后均好转，无肝肾功能严重损伤及深静脉血栓形成病例。 3讨论MM 以老年人多见，MP方案一直是治疗多发性骨髓瘤的经典，而MM唯一根治方法则为异基因造血干细胞移植［5］；随着医学科学的进步与发展，人类逐渐认识到骨 髓微环境在MM瘤细胞生长及繁殖等方面发挥着巨大作用，从而相继研制出靶向作用于骨髓微环境或骨髓瘤新型抗MM药物，如沙利度胺、雷那利度胺及硼替佐米 等，这些药物不仅提高了MM生存时间，改善了患者生活质量，且安全性较高。    雷那利度胺是沙利度胺的一种衍生物，国内外相关文献报道［6］，雷那利度胺治疗MM（包括难治MM和初次MM），无论单用还是同地塞米松联合应用其临床疗 效均好于沙利度胺，且乏力、嗜睡、便秘等不良反应显著少于沙利度胺。Weber DM等研究表明［7］，雷那利度胺联合地塞米松治疗难治复发性MM的CR加nCR加PR率、中位进展时间及中位总生存时间分别为61%、11.1个月及 29.6个月，远高于单用地塞米松组的19.9%、4.7个月和20.2个月。雷那利度胺同沙利度胺作用机制相似，均可使MM瘤细胞微环境内大量促瘤细胞 生长因子减少，促进和活化人体NK细胞、T细胞抗肿瘤机能，进而发挥出抗MM功效。   本研究中16例难治复发性MM患者均有既往化疗史，通过比较雷那利度胺和沙利度胺的临床疗效和不良反应发现：应用雷那利度胺治疗21 d后8例患者骨髓浆细胞比例、血红蛋白及血清M蛋白均较治疗前明显改善，临床疗效明显好于应用沙利度胺组，并且相较于沙利度胺其不良反应较轻，无肝肾功能 严重损伤及深静脉血栓形成病例，仅有1例发生Ⅲ级血液学毒性，且与雷那利度胺减量后缓解。 由此可见，雷那利度胺对难治复发性MM疗效可佳、不良反应小。  4参考文献［1］宋萍,于亚平,翟勇平. 多发性骨髓瘤新药治疗的不良反应及处理［J］. 现代肿瘤医学,2010，18（7）：1437.［2］于亚平. 沙利度胺或雷利度胺治疗多发性骨髓瘤发生静脉血栓栓塞的危险因素及其预防［J］. 药物不良反应杂志,2009，11（6）：410.［3］胡影,陈世伦,钟玉萍,李新,安娜,张佳佳,刘晓辉. 雷利度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤7例［J］. 白血病·淋巴瘤,2011，20（11）：680.［4］晋鑫,张翼鷟. 雷利度胺治疗恶性血液病的新进展［J］.中国实验血液学杂志,2012，20（1）：205.［5］Sung B,Kunnumakkara AB,SethiG. Curcumin circumvents chemoresistance in vitro and potentiates the effect ofthalidomide and bortezomib against human multiple myeloma in nude mice model［J］.Molecular CancerTherapeutics,2009,8(4):312.    ［6］苏基滢,李晓. 多发性骨髓瘤的维持治疗［J］. 中国实验血液学杂志,2009，17（4）：249.［7］Hatcher H,Planalp R,Cho J.Curcumin:from ancient medicine to current clinical trials［J］.Cellular and Molecular LifeSciences,2008,14(11):524.