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    《神经内科》

    脑梗死后癫疒间患者血清细胞因子水平的改变

    发表时间：2012-02-16  浏览次数：529次

    　　作者：张媚,张临洪,叶笃筠　　作者单位：武汉市中心医院神经内科(张媚，张临洪);华中科技大学同济医学院病理生理学系(叶笃筠)

    　　【摘要】目的 研究脑梗死后癫疒间患者血清细胞因子水平的改变。方法 应用放射免疫法检测87例脑梗死后癫疒间患者(脑梗死癫疒间组)和75名健康体检者(正常对照组)的血清肿瘤坏死因子α(TNFα)，白细胞介素(IL)2和IL6水平。结果 脑梗死癫疒间组血清TNFα[(2.5±0.57)ng/L]、IL2[(9.0±0.83)ng/L]及IL6[(97.5±13.1)ng/L]水平明显高于正常对照组[TNFα(0.89±0.36)ng/L，IL2(4.3±1.5)ng/L，IL6(13.3 ±11.1)ng/L]( 均P<0.01)。结论 脑梗死后癫疒间患者的血清细胞因子TNFα、IL2及IL6水平显著升高，提示细胞因子可能在脑梗死后癫疒间的发病中起重要作用。

    　　【关键词】 脑梗死,癫疒间,细胞因子

    　　Abstract：Objective To study the change of the level of serum cytokines in patients with epilepsy after cerebral infarction.Methods The levels of serum interleukin (IL)2，IL6 and tumor necrosis factorα(TNFα) in 87 patients with epilepsy after cerebral infarction(epilepsy group) and 75 normal controls(NC group) were measured by radioimmunoassay. Results The levels of TNFα[(2.5 ±0.57)ng/L], IL2[(9.0±0.83)ng/L] and IL6 [(97.5±13.1)ng/L] in epilepsy group were significantly higher than those in the NC group[TNFα(0.89±0.36)ng/L, IL2 (4.3±1.5)ng/L, IL6(13.3±11.1)ng/L](all P<0.01). Conclusion The serum cytokines TNFα, IL2 and IL6 levels in patients with epilepsy after cerebral infarction are significantly higher, which indicated that cytokines may play an important role in the pathogenesis of epilepsy after cerebral infarction.

    　　Key words：cerebral infarction;epilepsy;cytokine

    　　随着缺血性脑梗死发病机制研究的不断深入,脑缺血早期的炎症反应及其损伤作用日益受到关注，炎性细胞因子作为重要的免疫递质,被公认为是缺血性脑梗死发病机制中的关键介质,因而成为缺血性脑梗死研究的热点。但缺血性脑梗死后癫疒间与细胞因子之间的相关研究尚少，为探讨脑梗死后癫疒间患者血清细胞因子水平的改变，本研究对87例脑梗死后癫疒间患者的血清细胞因子——肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)2和IL6水平进行检测。现报告如下。

    　　1 对象与方法

    　　1.1 对象 (1)脑梗死后癫疒间组：系我院2003～2007年收治的87例脑梗死后癫疒间患者，男51例，女36例;年龄43～81岁，平均(64.5±8.6)岁;脑梗死病程5～386 d，平均148 d;癫疒间病程1～7 d，平均3.2 d。脑梗死诊断符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准，并经MRI检查证实;癫疒间根据患者临床表现、脑电图检查确诊。本组患者既往均无癫疒间发作史和家族史。(2)正常对照组：同期健康体检者75人，男42人，女33人;年龄41～78岁，平均(62.1±9.5岁);无癫疒间病史及家族史，并排除免疫性疾病者。

    　　1.2 方法

    　　1.2.1 血清细胞因子检测 脑梗死后癫疒间组患者在入院当天，正常对照组在体检日采集静脉血2 ml，分离血清，-20℃保存待测。用放射免疫法测定血清TNFα、IL 2及IL6水平，试剂盒由中国同位素公司北方免疫试剂研究所提供，按试剂盒说明书的方法进行操作。

    　　1.2.2 统计学方法 检测数据用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验。

    　　2 结果

    　　脑梗死后癫疒间组与正常对照组血清TNFα、IL2及IL6水平比较 见表1。脑梗死后癫疒间组患者血清TNFα、IL2及IL6水平明显高于正常对照组，差异有统计学意义(均P<0.01)。

    　　表1 脑梗死后癫疒间组和正常对照组血清TNFα、IL2、IL6含量比较(略)

    　　注：与正常对照组比较 *P<0.01

    　　3 讨论

    　　目前脑梗死后癫疒间与细胞因子之间的关系研究尚少。细胞因子是由免疫活性细胞产生的α分子多肽或蛋白，具有维持和调控机体造血和免疫系统生理功能的作用。正常情况下，脑组织不表达或低水平表达细胞因子,而在癫疒间发作后，脑内的细胞因子水平迅速增高，表明脑内启动了免疫应答，处于炎性状态。

    　　TNFα主要来源于单核巨噬细胞系统,在脑缺血较长时间后,神经系统内TNFα主要来源于受损的神经元、星形细胞、小胶质细胞及室管膜和脑脊膜内的巨噬细胞，有增强兴奋性神经介质谷氨酸的兴奋毒性作用。其可以通过花生四烯酸代谢途径诱导自由基产生，改变神经元膜和突触的功能，改变膜离子通道的密度和分布，降低阈值，从而导致Na+、Ca2+内流，使Ca2+进入细胞内引起进行性去极化及兴奋性升高。其在中枢神经系统内对海马CA3区锥体细胞产生兴奋性影响，并能减弱抑制性突触后电位活动，最终导致癫疒间样放电[1]。IL2主要由活化的辅助性T淋巴细胞产生，通过与靶细胞膜上的IL2受体结合发挥生物学活性，不仅参与机体的免疫应答反应，而且还可作为神经调质样物质参与中枢神经系统部分生理或病理过程[2, 3]。使用IL2及其受体的抗体, 可明显或完全拮抗化学致疒间剂和声音所致癫疒间发作, 机制可能与抑制兴奋性氨基酸、促进γ氨基丁酸能神经传递有关[2]。IL6 是具有多种生物学功能的细胞因子,在体内主要由内皮细胞、单核细胞、淋巴细胞、成纤维细胞及胶质细胞等产生,参与机体的免疫反应、炎症反应及造血细胞分化调控等过程。IL6被视为一种与中枢神经系统损伤相关的重要炎症反应因子, IL6 mRNA和IL6受体mRNA在中枢神经系统海马结构及齿状回中均有表达。核转录调节因子(NF)κB对IL6基因表达有增强的调控作用,导致细胞对各种刺激的炎性反应。有研究[4, 5]认为IL6 在脑损伤过程中作为神经保护因子而发挥作用。IL6 基因缺失小鼠用各类致疒间剂后,惊厥出现率及死亡率较野生型小鼠高, 海马神经元凋亡增加, 反应性星形胶质细胞和小胶质细胞增生减少。在动物模型中,IL6缺乏会减少炎症反应，但可增加神经元损伤,IL6缺乏增加了海仁酸(KA)诱导的脑损伤的易感性,并增强了对KA诱导的癫疒间发作反应[6]。

    　　本研究结果显示脑梗死后癫疒间组血清TNFα、IL2及IL6水平明显高于正常对照组(均P<0.01),表明脑梗死后癫疒间患者体内免疫细胞处于活化状态。提示细胞因子IL2、IL6、TNFα可能参与了脑梗死后癫疒间的异常免疫反应,并由细胞因子网络失衡致细胞免疫功能紊乱。这可能是其发病的分子生物学机制之一[7]。有研究[8]显示用非甾体类消炎药可减少青霉素所致癫疒间动物的疒间性放电和癫疒间发作,使用抗炎药物可减少戊四氮和电休克所致癫疒间发作,并增强丙戊酸和地西泮的抗惊厥作用。大剂量促皮质激素、皮质类固醇激素也可减少一些癫疒间综合征的发作频率,改善神经功能缺损程度。抗炎药物治疗癫疒间有效,说明炎症和免疫反应在癫疒间的发生、发展中起重要作用。某些抗癫疒间药物也可以调节细胞因子的水平。健康成年男性使用丙戊酸后血浆IL6水平升高,并与丙戊酸的血药浓度正相关[9]。这说明,调节细胞因子水平可能是抗癫疒间药物发挥作用的机制之一。

    　　脑梗死后癫疒间患者血清细胞因子水平增高，可能与脑梗死后癫疒间发作有关，这为探索脑梗死后癫疒间的发病机制提供了新的思路。随着研究的深入，脑梗死后癫疒间的发病机制及治疗将会取得更大的进展。

    　　【参考文献】

    　　[1]Muller M, Fontana A, Zbinden G, et al. Effects of interferons and hydrogen peroxide on CA3 pyramidal cells in rat hippocampal slice cultures[J].Brain Res, 1993，619:157.

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    　　[4]Lehtimaki KA, Peltola J, Koskikallio E, et al.Expression of cytokines and cytokine receptors in the rat brain after kainic acidinduced seizures[J].Brain Res Mol Brain Res, 2003，110:253.

    　　[5]Lehtimaki KA, Keranen T, Huhtala H, et al.Regulation of IL6 system in cerebrospinal fluid and serum compartments by seizures: the effect of seizure type and duration[J]. J Neuroimmunol, 2004，152:121.

    　　[6]de Sarro G, Russo E，Ferreri G, et al.Seizure susceptibility to various convulsant stimuli of knockout interleukin6 mice[J].Pharmacol Biochem Behav, 2004，77:761.

    　　[7]李作孝,谭华,张泽兰.癫痫患者血清白细胞介素2水平测定[J]. 临床神经病学杂志, 1998,11:262.

    　　[8]Jankowsky JL, Patterson PH.The role of cytokines and growth factors in seizures and their sequelae[J]. Prog Neurobiol, 2001,63:125.

    　　[9]Billiau AD, Wouters CH,Lagae LG.Epilepsy and the immune system: is there a link[J] Eur J Paediatr Neurol, 2005,9:29.