再生障碍性贫血的治疗策略

　　作者：虞荣喜 作者单位：浙江中医药大学附属第一医院血液内科

　　【关键词】 再生障碍性贫血

　　1 诊断

　　原发性骨髓造血功能低下(骨髓衰竭综合征)是一大类疾病的总称,它包括再生障碍性贫血(简称再障或AA)，阵发性睡眠性血红蛋白尿(简称PNH)，范可尼贫血(Fanconi贫血，简称FA)，骨髓增生异常综合征(简称MDS)和急性造血功能停滞及原发性意义未明的血细胞减少症。

　　当前已明确认识到再障是一种以骨髓造血组织为靶器官，T细胞免疫功能亢进为特征的自身免疫性疾病。诊断再障既要有形态学上骨髓衰竭的证据，又要有T细胞免疫功能亢进的证据。

　　FA系先天性骨髓衰竭，特点是全血细胞减少，骨髓造血组织减少伴多发性先天畸形，约3/4有家族史，智力低下，精神不佳，软弱无力，皮肤棕色色素沉着。3/4有骨骼畸形，以拇指缺如或畸形，其次为桡骨缺如或畸形，头颅小，男性生殖器发育不全等。大多数发病年龄在10岁之前，个别也有30～40岁发病。特征性检查染色体断裂法排除，使用外周血淋巴细胞或真皮成纤维细胞暴露于双溴乙啶或丝裂霉素(MMC)检测排除。

　　MDS由骨髓细胞形态学/组织学和细胞遗传学来诊断和排除。

　　PNH，该病主要异常是骨髓细胞糖基磷酸化肌醇(GPI)相关膜蛋白的缺乏，可通过Ham试验(简称酸化血清试验)和流式细胞仪检测，患者红细胞和白细胞CD55，CD59排除。

　　急性造血功能停滞，发病前多伴有诱因(感染、射线、药物、毒物等)引起，且在较短时间内(6周)病情恢复正常。多伴是回顾性诊断，但发病时立即行患者骨髓干/祖细胞培养可预见之。

　　原发性意义未明的血细胞减少症，是Muffti在2006年提出一种新概念，基本定义：病程>6个月，且无法诊断为任何一种已知的血细胞减少症的血细胞减少。

　　再障病情的严重性与中性粒细胞绝对值(PMN)有关。非重型再障(NSAA)PMN >0.5×109/L，重型再障(SAA)PMN　0.2～0.5×109/L，极重型再障(VSAA ) PMN<0.2×109/L。

　　2 治疗策略

　　2.1 支持治疗 SAA最好居住在无菌环境(无菌层流室或无菌层流罩)。当再障患者Hb<50g/L，且贫血症状明显，适当输注红细胞，纠正贫血引起的症状和体征。如血小板减少<1.0×109/L，且有明显出血症状和体征，给予输注血小板10U，应用止血药物，纠正出血。再障患者易患感冒，但不宜用含影响造血系统的解热药及其制剂。遇有感染情况，应根据感染部位及性质，及早使用适宜抗生素治疗。有条件者可使用胸腺肽、小剂量丙球，当遇上VSAA可输献血员的白细胞等手段，提高患者非特异性免疫功能杀灭体内病毒及微生物，控制感染。

　　2.2 免疫抑制剂治疗 (1)马和兔的抗胸腺细胞球蛋白(ATG)及猪抗淋巴细胞球蛋白(ALG)：目前使用马ATG加环孢菌素A(CSA)，兔ATG加CSA，猪ALG加CSA，均可作为治疗重型再障的一线用药。在20世纪70年代Mathe首次应用ATG治疗再障，现已成为再障主要免疫抑制治疗手段，其作用机制是抑制或破坏T淋巴细胞。法国马ATG剂量是10～15mg/(kg·d), 法国兔ATG 3～5mg/(kg·d), ALG 25～35 mg/(kg·d),疗程均为5d。三种ATG任选一种对治疗再障的疗效几乎相近。 使用ATG前应做过敏试验，阴性者方可使用。并且要求血小板计数维持在>30×109/L，应在无菌环境病房。使用ATG前及使用同时均应使用皮质激素。用药1周后可能出现血清病反应，如发热、皮疹或同时有关节酸痛，甚至出现胸闷气急，喉头水肿等，均使用皮质激素处理。(2)环孢菌素A：因ATG/ ALG大多不单独使用，均与CSA，雄激素，造血刺激因子联用。在20世纪80年代末及90年代初开始应用一种免疫抑制剂，它的作用机制是抑制T辅助细胞中的Th1亚群(也抑制Th2亚群)故也可用于B淋巴细胞功能亢进的自身免疫性溶血性贫血，免疫性血小板减少症等，CSA能减少IL-2产生，阻断T抑制细胞的激活。CSA有针剂、口服液、胶囊3种剂型。再障患者主要用后2种，常规剂量3～5mg/(kg·d),该药的血浓度应维持在200ng /ml，小剂量维持2～4年不等。表1 免疫抑制剂(ATG加环孢菌素A)治疗重型再障

　　2.3 大剂量静脉免疫球蛋白(HDIVIG) 针对肝炎相关性再障或伴肝肾功能损害的再障，合并感染者，而且血小板计数<10×109/L，或输注血小板无效者。均可应用HDIVIG，其作用机制是封闭巨噬细胞膜上FC受体，抑制自身抗体产生，调整T淋巴细胞亚群平衡等。用法：静脉输注，400mg/(kg·d)。疗程5d或1000mg/(kg·d)，疗程2d，1次/d，每个月1个疗程，共用3个月。该药有过敏反应，传播疾病等。

　　2.4 肾上腺皮质激素对再障的治疗 单用疗效有限。因为肾上腺皮质激素无刺激多能干细胞的作用，但有抑制淋巴细胞的功能，特别是对再障患者有明显出血者。该药对粘膜毛细血管出血有止血效果。联用CSA、雄性激素对再障是有一定疗效，使用剂量不宜过大，时间不应超过1个月。

　　2.5 雄性激素 男性激素有刺激红细胞生成作用，或促进骨髓中多能干细胞有丝分裂，促进造血。制剂有丙酸睾丸酮100mg， 肌注，1次/2d;十一酸睾丸素针0.5，肌注，1次/15d;安雄胶囊 80mg，2～3次/d;康力龙　2mg，2～3次/d。上述男性激素可任选一种。

　　2.6 造血生长因子 使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)5μg/(kg·d)联合ATG、CSA作为一线治疗，用G-CSF的优势在于可更快恢复中性粒细胞，如使用3个月无血细胞数升高者，再障的治疗失败率为79%，死亡风险84%，因此使用G-CSF可预测再障的治疗效果。反之，可早期被确诊并接受骨髓移植。再障患者也可选用粒单细胞集落刺激因子(GM-CSF)，剂量同G-CSF。

　　2.7 造血干细胞移植(HSCT) (1)人类白细胞抗原(HLA)相同的同胞供者的异基因骨髓移植 相合同胞的骨髓供者异基因骨髓移植治愈了绝大多数的患者。如表2所示，最近一组研究在IBMTR显示，5年生存率为77%。儿童，在进行移植和那些仅接受很少次数输血的患者，约有80%～90%生存率。表2 异基因骨髓移植治疗重型再障

　　有一组81例SAA，以环磷酰酶(CTX)+ATG的预处理方案，持久的移植物成功率达96%。CTX + 氟达拉宾(Flu)联合与不联合ATG方案，已经取得了移植高成功率和生存率。即使患者移植前需要经常输血而且对免疫抑制耐药者，行异基因外周血干细胞移植同样有效。IBMTR对于老年患者移植物抗主病(GVHD)仍然是严重问题。即使常规应用CSA预防，严重GVHD的发病率是儿童的2倍。(<20岁，15%～20%，>20岁，40%～50%)，在西雅图cGVHD在移植后存活2年以上的的患者中发病率为41%。

　　在美国圣路易斯医院，从1978年1月至2001年12月，133例SAA接受相合的异基因骨髓移植，方案　CY+TAI　100例　(胸腹照射)　　　　　CY+ATG　33例，　随访13.6年，10年生存率64%　，其中4种因素与生存率有关：老年患者，胸腹照射者。移植前使用雄激素或免疫抑制剂者，伴有Ⅱ～Ⅳ GVHD者。其中胸腹照射者是唯一引起急性GVHD者。年龄大者及移植前使用CSA免疫抑制者，累计15年。获得肿瘤病者占10.9%。认为有使用CY+ATG对SAA有90%达到治愈效果。

　　(2)相合的无关供者移植 因为在国外HLA相合同胞供者，在所有病例中仅有20%～30%。在我国推行独生子女政策后，供者极少。表3中IBMTR 2006年对318例,其中非血缘相合供者181例及非血缘不相合供者86例,血缘部分相合供者51例。骨髓移植相合的无关供者排异率15%，Ⅱ～Ⅳ级GVHD发生率48%，5年生存率为39%，即使是受者主要是年轻人，病死率也为相合同胞的骨髓移植的2倍。表3 无关供者干细胞移植治疗重型再障

　　日本作者研究了154例SAA进行无关供者移植，11%排斥，20%经历了急性GVHD，并30%为cGVHD有64%存活。存活率不利因素有：年龄>20岁，未行ATG治疗，从诊断到移植，间隔时间>3年。欧洲骨髓移植登记组在研究方案预处理与日本很相似，Flu+CY+ATG和低剂量FBI(2GY)。

　　(3)其他的干细胞来源 脐血移植可更好的耐受HLA不相合，在理论上讲应广泛的利用，有关把脐血移植应用于骨髓衰竭的资料很少，单个脐血干细胞量少，因此所有受者均为儿童。有报道，19例受者中成功植入少于一半，几乎所有患者死于移植相关原因或由于自体重建或2次移植而存活。表明不成熟，需要继续努力。

　　(4)再障患者家庭成员对患者来说，大部分可获得干细胞来源，但单倍体相合移植成活率低。近期有3例患儿接受半相合移植，1例排斥，2例有混合的嵌合状态，需进一步免疫治疗及供者淋巴细胞输注。2007年美国血液病年会上选文，脐带血将是老年患者获得干细胞一个可行的来源。

　　3 小结

　　面对重型再障的患者，要遵守循证医学规范化和个体化原则，选择最佳的治疗方案，这是患者和医生的期望。但对某个重型再障患者的个体应依据患者年龄、性别、经济状况、医保享受与否、发病年限、疾病的严重程度、曾用何药物治疗、疗效如何?是否有HLA相合的同胞供髓者或HLA相合非血亲骨髓供者等，来制定治疗方案，以求疗效好、副作用轻的综合治疗方案。尽管2003年英国血液病学提出重型再障治疗指南，重型再障患者<40岁，首先考虑做BMT，这可能并不适合我国的国情。