环孢素A治疗再生障碍性贫血的临床观察

　　作者： 张国香 韩玉梅

　　摘 要 探讨环孢素A治疗再生障碍性贫血(AA)的临床疗效及副作用。方法:环孢素A(CsA)联合十一酸睾酮治疗再生障碍性贫血15例，并与同期单用十一酸睾酮治疗的16例AA进行对比，按全国统一疗效标准评价疗效，并用甲基纤维素培养法观察治疗前后骨髓造血祖细胞的变化。结果:单用十一酸睾酮组有效率56.2%，联合用药组有效率80.0%，治疗后有效者中集落产率较治疗前有所恢复，CsA的副作用较轻，不影响治疗。结论:CsA联合十一酸睾酮治疗AA疗效高于单用十一酸睾酮。

　　关键词 再生障碍性贫血;睾酮;环孢素A

　　尽管AA病理机制方面呈现高度的异质性，但近年来大量的实验室及临床研究结果表明免疫介导的造血抑制是AA最常见的病理机制 [1] 。作为特异性免疫抑制剂，CsA自1984年Finlay首次报道治疗重型再生障碍性贫血(SAA)获得成功至今，已广泛应用于各种不同类型再生障碍性贫血的治疗。近年来，我们采用十一酸睾酮联合CsA治疗15例AA，并与同期单用十一酸睾酮治疗的16例AA进行对比，定期复查上述患者治疗前、后血象及骨髓象，并结合造血祖细胞体外培养技术，对接受上述两种方案治疗的部分患者骨髓造血功能恢复程度进行了比较性研究。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　31例患者中，男20例，女11例，年龄9岁～56岁，为我院及广西医科大学血液科1998年1月～2003年12月住院患者。其中16例仅接受十一酸睾酮治疗，而另15例采用十一酸睾酮联合CsA治疗，两组在年龄、性别、及病情严重程度等方面大致相同。

　　1.2 治疗方法

　　十一酸睾酮联合CsA治疗15例(实验组)，方法为十一酸睾酮250mg肌注每周2次，连续3个月以上，CsA3mg/kg/d～5mg/kg/d，根据血清肌酐及胆红素浓度调节其剂量，连续服用3个月以上。单 用十一酸睾酮16例作为对照组，十一酸睾酮使用方法同前。两组支持治疗方法相同。

　　1.3 骨髓造血祖细胞体外培养

　　其中15例患者行红系爆式集落形成单位(BFU-E)和粒-巨噬细胞集落形成单位(CFU-GM)培养，方法为甲基纤维素半固体培养法。

　　1.4. 诊断及疗效标准均按1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议修订的标准 [2，3] 。

　　1.5 副作用

　　观察指标主要包括消化道反应、肝功能、肾功能、心功能、牙龈增生、皮肤色素沉着及肌肉震颤等。

　　1.6 统计学处理两样本均数间比较用t检验，四格表资料用确切概率检验。

　　2 结果

　　2.1 疗效

　　2.1.1 总有效率:31例AA中，基本治愈6例，缓解9例，明显进步6例，总有效率67.8%。

　　2.1.2. 两种治疗方案疗效比较见表1。表1 两种治疗方案疗效的比较

　　2.2. 15例患者治疗前、后骨髓BFU-E、CFU-GM产率变化见表2 表2 治疗前后骨髓BFU-E、CFU-GM产率两组中有15例在治疗前后进行了BFU-E、CFU-GM培养，与正常对照相比，BFU-E及CFU-GM集落产率均显著减少(P<0.01)，治疗后有效者中集落产率较治疗前有所恢复，但仍低于正常对照(P<0.05)，部分患者无集落形成，无效者与治疗前比较集落产率无明显差异(P>0.05)。

　　3 讨论

　　经过多年来的临床与基础研究，再障的免疫紊乱介导致病机制已有定论。虽然再障的发病机制尚未完全明确，但是免疫紊乱作为再障发生的重要环节已得到公认。目前不但已经观察到再障患者体内T淋巴细胞亚群分布异常、γ-干扰素、肿瘤坏死因子和白介素-Ⅱ等负调控因子活性增高等免疫紊乱现象，而且能够从患者骨髓内分离出攻击CD34+细胞的T淋巴细胞克隆 [4] 。CsA是一种特异性较强的免疫抑制剂，近20年来成为治疗AA的一线药物，单用疗效为40%～50%，CsA和雄激素、ALG/ATG等并用可明显提高AA的有效率和生存率，近年来，CsA已和雄激素一起作为再障维持治疗的重要药物，使多数造血功能得以完全恢复。

　　CsA治疗再障的作用机制 [5] 可大致归纳为:① 调节T细胞亚群比例;②抑制T细胞表达白介素-Ⅱ受体，生成白介素-Ⅱ及T细胞对白介素-Ⅱ的反应性;③抑制了T细胞生成γ-干扰素、肿瘤坏死因子和白介素―Ⅱ对造血的负调控;④间接提高CFU-GM生长。

　　我们应用十一酸睾酮和CsA治疗16例AA取得了较好的疗效，其疗效高于单用十一酸睾酮组。两组中治疗有效者BFU-E、CFU-GM集落产率较治疗前有所恢复，但与正常相比仍低。国内夏长青 [6] 等研究了骨髓造血和细胞集落形成的关系，免疫抑制治疗可使59.1%的患者出现一系或两系以上的集落形成或集落形成的增加，但多数患者集落的形成达不到正常水平，并有22.7%的患者无集落形成。这提示AA患者除免疫致病机制之外，造血干/祖细胞存在质量和数量的缺陷。

　　长期服用CsA患者最常见的副作用为多毛症及皮肤色素沉着，其次为牙龈增生，以上副作用在停药后可自行消退，不影响治疗，少数患者有转氨酶及肌酐值升高，但减量后可恢复，由于观察时间短，未见克隆性疾病发生。

　　参考文献

　　1.Young NS，Autoimmunity and its treatment in aplastic anemia.Ann intern Med，1997，126:166

　　2.第四届全国再生障碍性贫血学术会议.再生障碍性贫血诊断标 准.中华血液学杂志，1987，8(8):封四

　　3.第四届全国再生障碍性贫血学术会议.再生障碍性贫血疗效标准.中华血液学杂志，1987，8:468

　　4.宫立从，张茂宏，徐从高.再生障碍性贫血发病的免疫机制.国外医学?输血与血液学分册，1998，26(6):384

　　5.张乃红，邵宗鸿.环孢菌素A治疗再生障碍性贫血的疗效和机制.中华血液学杂志，1998，19(4):218

　　6.夏长青.严重型再生障碍性贫血患者骨髓造血祖细胞集落形成与免疫抑制治疗疗效的关系.中华血液学杂志，1997，10:538