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    《血液病学》

    MDS病人血清血管内皮生长因子水平检测

    发表时间：2011-08-03  浏览次数：559次

    　　作者：赵梅青,赵洪国,杜以萍　　作者单位：青岛大学医学院附属医院血液内科，山东 青岛 266003

    　　【摘要】目的 探讨血管内皮生长因子(VEGF)在骨髓增生异常综合征(MDS)病人血清中的表达，及其对于MDS发生发展及预后的意义。方法 用双抗体夹心酶联免疫吸附方法(ELISA)检测43例MDS 病人血清VEGF水平，其中RA组16例，RAS组6例，RAEB组14例，RAEBT组7例，分析其与MDS分型及临床因素的关系，以正常人和急性髓细胞白血病(AML)病人为对照组。结果 RA组、RAS组病人VEGF水平与正常对照相比无明显差异(P>0.05)，RAEB组、RAEBT组VEGF水平均明显高于RA、RAS及正常对照组(F=34.33,q=3.34～12.01,P<0.05)。血清VEGF水平与病人的外周血常规、骨髓原始细胞比例有关(F=2.46、32.58,q=2.80～11.54,P<0.05)。结论 VEGF水平与MDS的发展转归有关。

    　　【关键词】 骨髓增生异常综合征,血管内皮生长因子,血管新生

    　 　[ABSTRACT]ObjectiveTo evaluate the serum level of VEGF in myelodysplastic syndrome (MDS) patients, and its clinical significance in the development and prognosis of the disease.MethodsThe serum VEGF in 43 MDS patients was determined by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA), of whom, the cases of type RA, RAS, RAEB and RAEBT were 16, 6, 14 and 7, respectively. Their relationship with the typing, clinical factors and MDS was analyzed. Thirty healthy volunteers and patients with acute myeloid leukemia served as controls.ResultsThe differences of serumVEGF level between RA, RAS and the controls were not significant (P>0.05); it was higher in RAEB and RAEBT than that in RA, RAS and normal controls (P<0.05). The serum VEGF level was correlated with peripheral blood routine test and proportion of blast cells in bone marrow (P<0.05).ConclusionVEGF is related to the progression and prognosis of MDS patients.

    　　[KEY WORDS]Myelodysplastic syndrome; Vascular endothelial growth factor; Angiogenesis

    　　近年来研究显示, 血管新生及其调控因子在血液系统恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。血管内皮生长因子(VEGF)是目前所知的最重要的血管新生正调控因子。本研究检测了43例骨髓增生异常综合征(MDS)病人血清VEGF水平，分析其在不同亚型的差异及其与多种临床因素的关系，探讨其在MDS发生发展及预后估计中的意义。

    　　1 资料与方法

    　　1.1 研究对象

    　　我院血液内科2004年8月～2005年8月门诊或住院的MDS病人43例，男23 例，女20 例;年龄23～76岁，中位年龄52岁;RA组16例，RAS组6例，RAEB组14例，RAEBT组7例。病人均符合FAB分类标准。排除标准：并其他肿瘤性疾病者，肝肾功能不良者及近期感染等应急因素者。急性髓细胞白血病(AML)组15例，均为2004年8月～2005年8月我院血液内科收治的病人，男9例，女6例;年龄24～79 岁，中位年龄46岁;其中M2 2例，M3 4例，M4 5例，M5 4例。正常对照组15例，均为健康体检者，其中男8例，女7例;年龄21～72 岁，中位年龄44岁。

    　　1.2 检测方法

    　　清晨采集病人空腹肘静脉血4 mL，置于普通玻璃试管中，半小时内以2 000 r/min离心10 min分离血清，分装后于-70 ℃保存。人VEGF ELISA试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司生产。按照试剂盒提供说明书的操作方法进行检测。

    　　2 结 果

    　　正常对照组血清VEGF水平为(77.11±21.37)ng/L，AML组为(377.49±146.31) ng/L。RA组为(75.62±20.53)ng/L，RAS 组为(75.78±19.73)ng/L，与正常对照组相比无明显差异(P>0.05)。RAEB组为(269.62±118.71)ng/L，RAEBT组为(9345.59±101.98)ng/L，均明显高于正常对照、RA组和RAS组(F=34.33,q=3.34～12.01,P<0.05)。RA与RAS、RAEB与RAEBT组间无显著性差异(P>0.05)，RAEBT组与AML组差别无显著性意义(P>0.05)。

    　　外周血1系受累的病人血清VEGF水平为(68.31±15.97)ng/L，2系受累者为(171.78±137.29)ng/L，3系受累者为(211.34±141.82)ng/L。3系受累的病人血清VEGF水平明显高于1系受累者(F=2.46,q=2.80,P<0.01)，2系和3系受累的病人VEGF水平无明显差别(P>0.05)，2系及1系受累者之间无明显差别(P>0.05)。

    　　骨髓原始细胞比例<5%组的血清VEGF水平为(75.66±19.84)ng/L，5%～10%组为(311.64±144.36)ng/L，11%～20%组为(227.60±74.66)ng/L，21%～30%组为(345.59±101.98)ng/L。<5%组的VEGF水平明显低于其他各组(F=32.58,q=2.91～11.54,P<0.05)，>5%的各组之间没有明显差别(P>0.05)。

    　　3 讨论

    　　血管新生是指在原有血管的基础上形成新的血管的过程，这一过程受正、负调控因子的严密调节。VEGF是高度特异性作用于血管内皮细胞的强有力的丝裂原，是最重要的血管新生正调控因子，也是目前研究最多的因子，在肿瘤组织的血管形成过程中起重要作用，可以作为血管新生的标志物，反映血管新生的程度。

    　　众多研究表明，VEGF与多种实体瘤，如肺癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌及视网膜母细胞瘤等的发生发展有关[1～5]。近年来的研究表明，血液系统的恶性肿瘤也与VEGF的异常表达有关[6]。MDS是一组异质性造血干细胞恶性克隆性疾病，以骨髓无效造血、外周血细胞减少及病态造血为特征。其发病机制非常复杂，包括干细胞损伤、增殖分化异常、过度凋亡、造血微环境改变及免疫缺陷等。MDS病人VEGF的表达是否异于正常已经引起了国外学者的注意，报道结果并不一致[7,8]。本研究显示，RA和RAS病人血清VEGF与正常对照比较无明显差别，RAEB、RAEBT病人的血清VEGF水平均明显高于正常对照、RA和RAS病人，RAEBT病人血清VEGF水平与AML病人无明显差异，这与PRUNERI等[9]的研究结果相符。表明随着病情的发展，VEGF的分泌逐渐增多，骨髓微血管密度逐渐增高，符合MDS的演变过程，提示VEGF引起的血管新生可能在MDS的发展转化过程中起重要作用。MDS的预后因素包括外周血常规、骨髓原始细胞比例及染色体分型等。本研究显示，MDS病人血清VEGF水平与外周血常规、骨髓原始细胞比例有关，外周血2～3系受累者明显高于1系受累者，骨髓原始细胞比例>5%的各组明显高于<5%组，因此血清VEGF水平对于MDS的预后判断可能也有一定的意义。

    　　研究显示，VEGF、血管生成和肿瘤细胞的相互关系是建立在骨髓基质细胞与造血细胞之间的自分泌和旁分泌作用的基础上。VEGF既能和肿瘤细胞(内皮细胞)自身表面的受体结合形成自分泌作用，也能和内皮细胞(肿瘤细胞)表面的受体结合，产生旁分泌作用，刺激内皮细胞分泌其他生长因子，诱导肿瘤细胞和内皮细胞的增殖。BELLAMY等[10]应用免疫组织化学法检测MDS病人骨髓切片细胞膜的VEGF受体，显示多数MDS表达1型VEGF受体，少数表达2型VEGF受体，少数两种受体同时表达。骨髓内异常分布的未成熟前体细胞同时表达VEGF及VEGFR，提示MDS可能也存在VEGF的病理性自分泌。MDS病人血清VEGF升高的原因尚不十分清楚。各种肿瘤细胞及正常细胞，如血细胞、内皮细胞及间质浸润细胞等均可表达VEGF，因此MDS病人的VEGF可能由恶性细胞和正常细胞共同分泌。本研究显示，MDS病人血清VEGF浓度与骨髓原始细胞比例有关，原始细胞比例高的病人其血清VEGF水平较高，提示VEGF升高可能与肿瘤细胞的关系更为密切。

    　　目前，针对VEGF的抗血管新生治疗方法大部分尚不成熟，处于试验阶段。沙利度胺是目前为止发现的最重要的抗血管新生的药物，最近的研究发现其对MDS也有一定的治疗作用[5,11]。BERTOLINI等[12]还报道，治疗有效者血清VEGF水平明显下降。因此，研究MDS病人VEGF的表达对于指导临床治疗，寻求新的治疗方法具有重要的意义。

    　　【参考文献】

    　　[1]朱卫群,崔言刚,王英年,等. 肺癌病人血管内皮生长因子表达与临床预后的关系[J]. 青岛大学医学院学报, 2001,37(2):101102.

    　　[2]陈启,张建立,李占武. 血管内皮生长因子在胃癌中的表达及其临床意义[J]. 齐鲁医学杂志, 2001,16(3):176178.

    　　[3]孙菊香,刘静. 血管内皮生长因子在宫颈癌组织中的表达及其临床意义[J]. 齐鲁医学杂志, 2003,18(4):379380.

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    　　[7]AGUAYO A, KANTARJIAN H M, ESTAR E H. Plasma vascular endothelial growth factor levels have prognostic significance in patients with acute myeloid leukemia but not in patients with myelodysplastic syndromes[J]. Cancer, 2002,95(9):19231930.

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    　　[9]PRUNERI G, BERTOLINI F, SOLIGO D, et al. Angiogenesis in myeloidysplastic syndromes[J]. Br J Cancer, 1999,81:13981401.

    　　[10]BELLAMY W T, RICHTER L, SIRJANI D, et al. Vascular endothelial cell growth factor is an autocrine promoter of abnormal localized immature myeloid precursors and leukemia progenitor formation in myelodysplastic syndromes[J]. Blood, 2001,97(5):14271434.

    　　[11]SEGHEZZI G, PATEL S, REN C J, et al. Fibroblast growth factor2 (FGF2) induce vascular endothelial growth factor(VEGF) expression in the endothelial cells of forming capillaries: an autocrine mechanism contributing to angiogenesis[J]. J Cell Biol, 1998,141:16591673.

    　　[12]STRUPP C, GERMING U, AIVADO M, et al. Thalidomide for the treatment of patients with myelodysplastic syndromes[J]. Leukemia, 2002,16:16.