乳腺神经内分泌癌1例并文献复习

作者：杜正顺，陈其伟    作者单位：四川省革命伤残军人医院，四川 成都 610501

【摘要】  　　目的：探讨乳腺神经内分泌癌的临床病理特征、鉴别诊断要点、肿瘤的生物学行为。方法：采用光镜、免疫组化对本例乳腺神经内分泌癌进行观察，并复习相关文献。结果：本例发病年龄32岁。肿瘤形态学特征为瘤细胞中等大小，呈卵圆形或多角形，胞质丰富、略嗜酸性，呈细颗粒状，肿瘤细胞排列呈实性巢团和片块状，并可见器官样、栅栏状或菊形团结构，部分区域巢状周围有纤细的纤维血管间质。细胞间界限欠清楚，个别核仁明显，核分裂象5～8个／10 HPF。免疫组化ER、PR、CgA、CK7均阳性，40％肿瘤细胞呈Ki-67阳性。结论：乳腺大细胞神经内分泌癌与肺大细胞神经内分泌癌细胞形态学相似。其组织学起源支持乳腺干细胞来源学说。乳腺神经内分泌癌发病有年轻化趋势，本病的诊断与鉴别诊断免疫组化神经内分泌标志物检测具有重要意义。

【关键词】  乳腺肿瘤 神经内分泌癌 诊断与鉴别诊断

　　乳腺神经内分泌癌是一组少见肿瘤，其中以实性神经内分泌癌较多，大细胞神经内分泌癌罕见，本文结合我院1例大细胞神经内分泌癌进行文献复习，探讨其临床病理特点、诊断与鉴别诊断。

　　1  临床资料

　　患者女，32岁，因左乳包块3年，同侧腋淋巴结肿大10月入院。入院检查左乳外侧有一肿块，4 cm×4 cm×3 cm，质硬，欠活动，左腋窝淋巴结肿大，无压痛。B超左外象限距乳头4.0 cm处可见一2.3 cm×1.5 cm×1.5 cm椭圆形实质性中等回声团，边缘尚规则，无包膜，后界欠清楚，内部回声不均匀，可见散在米粒大小的强光点回声伴彗星尾征。左腋窝可见2枚肿大淋巴结，各为2.3 cm×1.3 cm×1.3 cm和2.0 cm×1.3 cm×1.3 cm。B超提示左乳腺实质性占位病变伴腋窝淋巴结肿大。术前细针穿刺细胞学检查：乳腺癌伴同侧腋淋巴结癌转移。行左乳腺癌改良根治术。

　　2  病理检查

　　2.1  巨检

　　乳头乳腺根治标本，15 cm×10 cm×3.5 cm，切开在距乳头2 cm和5 cm处外上象限有一直径1 cm和2.5 cm×1.5 cm×1.5 cm大小肿块，质软，脆，灰白灰黄色，可见出血坏死。腋下肿大淋巴结9枚。直径0.5 cm～2.5 cm。

　　2.2  镜检

　　肿瘤细胞中等大小，呈卵圆形或多角形，胞质丰富、略嗜酸性，呈细颗粒状，肿瘤细胞排列呈实性巢团和片块状，并可见器官样、栅栏状或菊形团结构(图1)，部分区域巢状周围有纤细的纤维血管间质。细胞间界限欠清楚，个别核仁明显，核分裂象5～8个／10 HPF。

　　2.3  免疫组化

　　CgA(图2)、CK7、ER、PR、Cerb-B2均阳性、CD56阴性、40％肿瘤细胞呈Ki-67阳性。    　　病理诊断；左乳腺大细胞神经内分泌癌伴同侧腋窝淋巴结转移(5／9)。

　　3  讨论

　　3.1  来源与分类

　　神经内分泌癌起源于体内广泛分布的弥散神经内分泌细胞，乳腺神经内分泌癌的组织学来源尚未定论，因为正常乳腺组织并未发现具有神经内分泌细胞。越来越多的研究者倾向于此肿瘤是乳腺干细胞在致癌因素作用下活化并向不同方向恶性转化的结果。以往乳腺神经内分泌癌未能被独立分类，故有关其命名众多。因肿瘤细胞中含有亲银和(或)嗜银颗粒，有人称之为亲银／嗜银细胞乳腺癌。此癌最早由Cubilla和Woodruff在1976年报道［1］，陈国璋(1996)曾报道34例乳腺内分泌性导管原位癌或伴浸润癌［2］。李桂梅等(1996)按肿瘤分化程度及结构分为类癌、不典型类癌及未分化型小细胞癌［3］。皋岚湘等(2003)分为黏液癌型、实性黏附型、非典型类癌和小细胞癌［4］。WHO(2003)乳腺肿瘤组织学分类按细胞形态学特点分为实性神经内分泌癌、非典型类癌、小细胞/燕麦细胞癌和大细胞神经内分泌癌四类［5］，澄清了以往对本癌命名混乱的局面。

　　3.2  乳腺神经内分泌癌的形态学特点

　　文献报道的乳腺神经内分泌癌各例之间的组织学类型不完全一致，几乎没有一例与肺和胃肠道的类癌相同。乳腺神经内分泌癌的细胞形态各异，有人对其形态进行了总结，包括浆细胞样细胞、梭形细胞、大透明细胞、印戒样细胞、雀麦细胞和Merkel样细胞等。肿瘤细胞排列呈梁状、缎带或花边状、巢状、筛状、腺泡状、乳头状、栅栏状和菊形团样结构等，26％的乳腺神经内分泌癌可见黏液存在［5］。Sapino等总结出3条提示有乳腺神经内分泌癌的可能［4］：①细胞实性片状排列，周围有栅栏状结构或者有岛状排列，由纤细的纤维血管分隔；②向产生黏液方向分化，既可以是细胞内黏液，也可以是细胞外黏液；③低级别的核分级。如果在乳腺癌中出现上述特点，则应进行神经内分泌标志物的免疫组化染色，鉴定是否为神经内分泌癌。本例肿瘤细胞体积较大，大小较一致，呈挤拥的簇团状分布，栅栏状或菊形团结构明显，有局灶性坏死。未见黏液分泌，肿瘤形态学与肺的大细胞神经内分泌癌类似而有别于其他类型乳腺神经内分泌癌。

　　3.3  诊断与鉴别诊断

　　根据组织学特点及免疫组化神经内分泌标志物阳性即可诊断。免疫组化神经内分泌标志物检测在乳腺神经内分泌癌的诊断和鉴别诊断中具有非常重要意义。确定乳腺神经内分泌癌必须有50％的肿瘤细胞表达神经内分泌标志物，乳腺神经内分泌癌目前公认的诊断性标志物为CgA和Syn［4］。有的对CgA表达敏感，而有的对Syn表达敏感。因此不能因某种标志物阴性而否认神经内分泌癌的判断。特殊染色可见胞质内嗜银染色阳性的神经内分泌颗粒。有条件作电镜检查肿瘤细胞内可见神经内分泌颗粒，细胞间有细胞连接复合物。在鉴别诊断中乳腺大细胞神经内分泌癌应注意与伴神经内分泌分化的乳腺癌区别，二者病理形态类似，关键是前者测定神经内分泌多汰类激素阳性表达率>50%。后者可有散在的神经内分泌标志物。同时也需与来自其他部位的转移性神经内分泌癌鉴别，CK7的阳性表达和具有DCIS相似特征的细胞支持乳腺起源，此外ER、PR的表达也支持原发性乳腺内分泌癌。本例患者肿瘤细胞形态符合大细胞神经内分泌癌特点，免疫组化CgA>50%肿瘤细胞阳性，同时CK7、ER、PR均阳性表达，支持原发于乳腺神经内分泌癌。

　　3.4  临床和预后

　　乳腺神经内分泌癌文献报道多发生在60～70岁老年人，皋岚湘等报道5例均在50岁以上，平均70岁，张晓明、范螂娣报道5例年龄37～47岁，平均41岁，本例仅32岁。由于国内文献报道病例较少，其发病年龄高峰有待积累更多资料，同时也提示不应忽视中青年妇女患本癌的趋势。乳腺神经内分泌癌的预后除小细胞癌外其他类型预后良好，组织学级别、区域淋巴结转移程度是最重要的预后指标之一，有黏液分化是预后好的指征［6-8］。本例患者于术后13个月死亡，可能与该患者瘤体稍大，肿瘤细胞分化差，未见黏液分化，细胞增殖指数高，腋窝淋巴结转移较广泛，术后又未作进一步放化疗有关。

【参考文献】  　［1］Cubilla AL，Wooduff JM．Primary carcinoid tumor of the breast：A report of eight patients［J］. Am J Surg Pathol,1977,1：283-292．

　　［2］Tsang WY，Chen JK．Endoerine duetal carcinoma in situ(EDCIS) of the breast：a from of low grade DCIS with distinctive clinicopnthologic characteristics［J］. Am J Surg Pathol,1996,20(8)：925-943．

　　［3］李桂梅，李祥周，赖任胜，等.乳腺神经内分泌癌18例病理形态观察［J］. 临床与实验病理学杂志，1999，15(1)：104-106．

　　［4］皋岚湘，丁华野.乳腺神经内分泌癌的临床病理学特点［J］. 临床与实验病理学杂志，2003，19(3)：236-241．

　　［5］程虹．世界卫生组织肿瘤分类及诊断标准.乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学及遗传学［M］. 北京：人民卫生出版社,2006:30-31．

　　［6］龚西騟．乳腺少见癌［J］. 临床与实验病理学杂志，2002，18(3)：326-331．

　　［7］张晓明，范螂娣.乳腺神经内分泌癌5例临床病理分析［L］. 中国肿瘤临床，2005，32(13)：755-758.

　　［8］刘复生，李晓，张询，等．乳腺癌的组织学分级与预后［J］. 中华病理学杂志，1993，22(1)：36-37．