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    《分泌代谢病学》

    2型糖尿病合并冠心病患者血清瘦素与血管病变易患因素的关系

    发表时间：2010-08-30  浏览次数：441次

    　　作者：隋婧 赵春梅 陈福琴 冯 民 作者单位：(山东大学齐鲁医院内分泌科，山东 济南 250012)

    　　【摘要】 目的 研究2型糖尿病合并冠心病患者血清瘦素(Leptin)与血管病变易患因素的关系。方法 测定2型糖尿病组(T2DM)、糖尿病合并冠心病组(DMCHD)、正常对照组血清瘦素、超敏C反应蛋白(hsCRP)、血脂系列、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1C)、空腹胰岛素(FINS)并计算胰岛素抵抗指数(HOMAIR)，同时经颈动脉彩色多普勒超声测定颈总动脉内膜中层厚度(IMT)。结果 ①糖尿病合并冠心病组血清瘦素、CRP、IMT、GHbA1C均高于其他两组;②血清瘦素水平在不同性别间差异显著,女性高于男性(P<0.01);③相关分析显示,血清瘦素浓度与血管病变易患因素腰臀比(WHR)、FINS、hsCRP、IMT显著相关。多元逐步回归分析显示,性别、FINS、hsCRP、IMT为影响瘦素最为显著的因素。结论 血清瘦素水平与糖尿病合并冠心病血管易患因素显著相关,提示瘦素可能在糖尿病合并冠心病的血管病变发病中起一定作用，可能为糖尿病大血管病变的重要危险因子。

    　　【关键词】 瘦素;C反应蛋白;2型糖尿病;冠心病;颈动脉内膜中层厚度

    　　糖尿病血管病变是糖尿病的主要并发症，糖尿病发生的演变过程表现为血管病变的演变过程。血管病变的易患因素包括脂代谢紊乱、高血压、炎症反应，内皮功能紊乱等。近年来人们从血管病变机制的角度对糖尿病并发症的研究有了新的认识,尤其是对2型糖尿病(T2DM)本身发病机制的探索也产生了新的思路。瘦素(Leptin)是脂肪细胞分泌的蛋白质激素，有研究表明瘦素与血管内皮功能紊乱有关〔1〕，提示瘦素可能参与糖尿病血管病变的发生。本研究通过测定T2DM合并冠心病患者血清瘦素水平、血糖血脂谱、胰岛素抵抗指数以及颈动脉内膜中层厚度(IMT)，探讨T2DM合并冠心病患者血清瘦素与心血管病变易患因素的关系。

    　　1 资料和方法

    　　1.1 对象 T2DM患者30例(男21例,女9例)，平均年龄(55.8±9.33)岁，诊断符合1997年美国糖尿病协会(ADA)关于糖尿病的诊断标准。糖尿病合并冠心病(DMCAD)患者30例(男16例，女14例)，平均年龄(64.9±7.76)岁，诊断符合1979年国际心脏病协会和WHO关于冠心病的诊断标准。正常对照组来自体检正常者，共20例(男10例，女10例)。排除标准：①Ⅰ型糖尿病;②糖尿病急性并发症;③急性心肌梗死;④经头颅CT、多普勒超声检查患其他大血管病变(如脑梗死，下肢动脉粥样硬化等);⑤严重肝肾功能异常;⑥急性感染或恶性肿瘤。

    　　1.2 方法

    　　1.2.1 一般情况 测量身高、体重、腰围、臀围，计算体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)。

    　　1.2.2 生化检查 ①血清瘦素测定：人瘦素定量ELISA试剂盒购于深圳依诺金生物科技有限公司,最低可测浓度100 pg/ml。②hsCRP测定：采用散射比浊法，试剂盒购于德国DADE公司，使用BN ProSpec 特种Pr分析仪进行分析。③标本留取及处理:所有患者均在禁食8～12 h后,次日晨采静脉血,测定FPG, TC, TG, LDLC，HDLC, HbA1c，FINS，并计算胰岛素抵抗指数〔HOMAIR=(FINS×FBG)/22.5〕。另一部分分离的血清,-20℃冷藏待用。

    　　1.2.3 颈动脉彩色多普勒超声 由固定操作人员,使用美国通用公司的GE Vivid 7 型彩色多普勒超声仪,探头12 L，频率5.0～11.5 MHz，测定颈总动脉(CCA)IMT。

    　　1.3 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，计量资料的统计描述以x±s表示。各组间均数的比较用方差分析，组间多重比较采用SNK或LSD方法。多元线性回归和逐步回归分析糖尿病合并冠心病发病的危险因素。

    　　2 结 果

    　　2.1 临床特征和生化指标 T2DM组、DMCHD组与正常对照组比较，BMI、TG、TC、LDLC差异无显著性。T2DM组WHR、HDLC、HbA1c、FPG、HOMAIR、hsCRP、IMT均明显高于正常对照组(P<0.05或P<0.01)。DMCHD组LnFINS、HbA1c、HOMAIR、hsCRP、IMT水平高于T2DM组和正常对照组(P<0.05或P<0.01)。血清瘦素呈非正态分布，经对数转换后可见，T2DM组及DMCHD组均较正常对照组明显升高(P<0.01)，DMCHD组较T2DM组更高(P<0.05)，三组女性瘦素水平均显著高于男性(P<0.01)(见表1)。

    　　2.2 血清瘦素浓度与血管易患因素的相关性分析 血清Lep与WHR、FINS呈显著正相关,而与年龄、HDLC、FBG、HbA1c无关; DMCHD组及T2DM组瘦素浓度与CRP显著相关(P<0.05)，DMCHD组与IMT显著相关，而正常对照组无此相关性;除男性糖尿病患者，其他各组瘦素与HOMAIR均显著相关(P<0.05)(见表2)。

    　　2.3 多元逐步回归分析 以Lep为因变量,以性别、年龄、BMI、WHR、SBP、DBP、TC、TG、HDLC、LDLC、FBG、FINS、CRP、IMT等指标为自变量,经多元逐步回归分析得出:对因变量y的影响由大到小依次为LnFINS(X1)、性别(X2)、CRP(X3)、IMT(X4),回归方程为y=-0.442+0.737X1-0.687X2+0.063X3+1.552X4，提示FINS、性别、hsCRP、IMT为影响瘦素最为显著的因素(R2=0.88)。表1 各组基本特征和血清瘦素水平 与正常对照组比较：1)P<0.05，2)P<0.01;与 DM 组比较：3)P<0.05，4)P<0.01;男性与女性组内比较：5)P<0.01 表2 瘦素与各临床指标的相关性分析

    　　3 讨 论

    　　瘦素是肥胖基因编码的蛋白质激素〔2〕,主要由白色脂肪组织分泌,与下丘脑长型瘦素受体(OBR)结合，通过JAKSTAT途径发挥抑制食欲、减少能量摄入、增加能量消耗的作用。除此之外，瘦素还可以调节脂类和糖代谢，调节胰岛素分泌。目前研究发现，瘦素受体不仅存在于下丘脑、胰腺，冠状动脉内皮组织也存在瘦素受体〔3〕。

    　　肥胖尤其是中心型肥胖是T2DM、高血压、CHD等的重要危险因素，与胰岛素抵抗(IR)密切相关,而IR又是T2DM及心血管疾病的重要发病环节。WHR是反映肥胖的体表测量指标,主要反映局部脂肪堆积, 能较好反映腹型肥胖与T2DM及心血管疾病危险性的关系。本研究发现，在各组研究对象BMI匹配的情况下，T2DM患者血清瘦素浓度明显高于非糖尿病者，与HOMAIR、WHR显著正相关，胰岛素为影响瘦素最为显著的因素之一。与以往报道中糖尿病患者存在瘦素抵抗的观点是一致的。到目前为止，造成瘦素抵抗与IR的机制尚未完全阐明。Barzilai等〔4〕研究发现，高浓度瘦素在肝脏可抑制肝细胞的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK),抑制肝葡萄糖氧化,增加肝糖原贮备,并导致TG合成增加,减少肝糖产生及输出,发生IR;在骨骼肌细胞可导致骨骼肌内的脂肪沉积,加重IR;瘦素对脂肪有分解作用,产生游离脂肪酸(FFA),瘦素对脂肪的分解作用本身就造成了IR。Toyoshima等〔5〕研究表明，瘦素在肝脏可以降低葡萄糖代谢过程的关键调节因子如葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的基因表达，降低葡萄糖转运子2(GLUT2)的基因表达，通过抑制糖异生减少葡萄糖生成，促进IR。

    　　CRP是一种非糖基化聚合蛋白,是炎症的急性时相蛋白中最敏感的指标,能反映炎症的程度,在已提出的动脉粥样硬化(AS)炎症假说中,CRP被认为是致AS的一个危险因素。本研究结果提示瘦素可能通过促进血管炎症反应，参与糖尿病合并冠心病的血管病变的发生。Maachi等〔6〕提出在肥胖女性，瘦素与CRP显著正相关，并第一次提出瘦素可能参与肝脏内CRP的合成，从而参与炎症反应过程。最新的研究表明，CRP是体内最主要的与瘦素相互作用的蛋白(SLIPs)之一，CRP可以直接抑制瘦素与其受体的结合，抑制其信号的传导;在表达人类CRP基因的转基因小鼠，瘦素的作用被完全抑制〔7〕。因此有学者指出，瘦素、hsCRP、CHD之间的联系即是连接肥胖、炎症、IR的共同通路〔8〕。

    　　高分辨率B超测定IMT可以反映组织病理学证实的动脉粥样硬化，并且与血管造影证实的冠心病显著相关〔9〕。本试验结果显示瘦素与IMT显著相关，随着IMT的增加，瘦素的水平也增加，血管病变程度越重，瘦素水平越高，提示瘦素可能通过改变动脉壁厚度，降低血管收缩性，加重血管内皮功能损伤。目前关于瘦素与IMT的研究较少，瘦素与IMT的关系尚不清楚。Ciccone等〔10〕发现，排除年龄、胰岛素敏感性、吸烟、收缩压、FPG、血脂等影响，瘦素与IMT仍显著相关，并经体外实验证实，在人内皮细胞内，瘦素可以诱导氧化应激，促进血管内皮细胞增生，从而提出瘦素对IMT可能有直接的不利作用，可作为心血管疾病的一个危险因子。

    　　性别因素对血清瘦素水平的影响已得到公认。本结果也显示女性瘦素水平显著高于男性，可能与以下因素有关：①脂肪分布差异可能是一个影响因素,女性脂肪以皮下脂肪为主,男性则以腹内脂肪为主;②睾酮可降低瘦素水平〔11〕;③对瘦素表达有影响的神经肽Y具两性差异，使瘦素也具两性差异〔12〕。

    　　本研究结果提示瘦素作为脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，与糖尿病合并冠心病血管病变的易患因素有一定的相关性。糖尿病患者升高的瘦素水平可能是糖尿病血管病变的标志，为动脉粥样硬化心血管疾病的预防提供了新的研究前景,血清瘦素水平是否可以评价糖尿病血管病变程度和预测动脉粥样硬化血管病变的进展有待于进一步的研究。对瘦素与血管病变作用机制的深入研究，将为防治糖尿病血管病变提供更多的理论依据。

    　　【参考文献】

    　　1 Xu FP,Chen MS,Wang YZ，et al. Leptin induces hypertrophy via endothelin1reactive oxygen species pathway in cultured neonatal rat cardiomyocytes〔J〕. Circulation,2004;110:126975.

    　　2 PerssonSjogren S, Elmi A, Lindstrom P. Effects of leptin, acetylcholine and vasoactive intestinal polypeptide on insulin secretion in isolated ob/ob mouse pancreatic islets〔J〕. Acta Diabetol,2004;41(3):10412.

    　　3 Knudson JD,Dincer UD，Zhang CH,et al. Leptin receptors are expressed in coronary arteries, and hyperleptinemia causes significant coronary endothelial dysfunction〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005;289:H4856.

    　　4 Barzilai N,Wang J,Massilon D,et al.Leptin selectively decreases visceral adiposity and enhances insulin action〔J〕.J Clin Invest,1997;100(12)：310510.

    　　5 Toyoshima Y,Gavrilova O,Yakar S,et al.Leptin improves insulin resistance and hyperglycemia in a mouse model of type 2 diabetes〔J〕. Endocrinology,2005;146(9):402435.

    　　6 Moachi M,Pieroni L,Bruckert E,et al.Systemic lowgrade inflammation is related to both circulating and adipose tissue TNF alpha, leptin and IL6 levels in obese women〔J〕.Int J Obes Relat Metab Disord,2004;28(8):9937.

    　　7 Chen K,Li F,Li J，et al. Induction of leptin resistance through direct interaction of Creactive protein with leptin〔J〕. Nat Med, 2006;12(4):42532.

    　　8 Abdella NA, Mojiminiyi OA, Moussa MA, et al. Plasma leptin concentration in patients with type 2 diabetes: relationship to cardiovascular disease risk factors and insulin resistance〔J〕. Diabet Med,2005;22(3):27885.

    　　9 Chen X, Tian H, Liu R. Association of serum apolipoprotein C Ⅲ levels and apolipoprotein C Ⅲ gene Sst I polymorphism with carotid intimamedia thickness in Chinese type 2 diabetic patients〔J〕. Diabetes Res Clin Pract, 2004;66(1):417.

    　　10 Ciccone M, Vettor R, Pannacciulli N, et al. Plasma leptin is independently associated with the intimamedia thickness of the common carotid artery〔J〕. Int J Obes Relat Metab Disord, 2001;25(6):80510.

    　　11 Carraro R, RuizTorres A. Relationship of serum leptin concentration with age, gender, and biomedical parameters in healthy, nonobese subjects〔J〕.Arch Gerontol Geriatr,2006;43(3)：30112.

    　　12 Bischoff A, Gerbracht A, Michel MC. Gender and hypertension interact to regulate neuropeptide Y receptor responsiveness〔J〕. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2000;361(2):17380.