自控静脉镇痛在大面积烧伤早期对神经内分泌影响的研究进展
发表时间：2011-06-15 浏览次数：526次
作者：蒙元劲 作者单位：广西医科大学第四附属医院麻醉科，广西 柳州 545005
【关键词】自控静脉镇痛,烧伤,内分泌
大面积烧伤患者虽然发病率不高，但是大面积烧伤患者病情复杂。由于组织损伤、皮肤屏障作用消失、坏死组织毒素吸收、血管活性物质释放、毛细血管渗透性增高、清蛋白渗漏、红细胞及血小板大量消耗，大量组织液的渗出及坏死组织的吸收，破坏了机体内环境的稳定，使体内主要脏器发生严重功能障碍。烧伤作为强烈的外来致伤因素作用于人体后，特别是在烧伤休克状况下，机体为维护内环境的稳定，必然通过神经内分泌系统作出应激反应[1]。大面积烧伤早期对神经内分泌影响机制研究比较深入，但对于大面积烧伤早期自控静脉镇痛对神经内分泌因素的干预研究较少，本文作者将大面积烧伤早期对神经内分泌的影响以及自控静脉镇痛对神经内分泌干预研究综述如下。
1 大面积烧伤早期对去甲肾上腺素(NE)、皮质醇(COR)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的影响机制
去甲肾上腺素(NE)是由肾上腺髓质嗜铬细胞分泌的;ACTH是由垂体嗜碱细胞分泌，受神经系统调控，其作用是促进肾上腺皮质释放皮质激素，调节组织血管功能及物质代谢。皮质醇是由肾上腺皮质束状带分泌，是肾上腺皮质所释放糖皮质激素一种主要成分。糖皮质激素(皮质醇)主要调节机体糖、蛋白和脂肪代谢，且由垂体ACTH调控。应急状态下刺激作用于神经系统的不同部位，最后通过神经递质，将信息汇集于促肾上腺皮质释放糖皮质激素(CRH)，然后借CRH来控制腺垂体促肾上腺皮质激素细胞分泌ACTH。大面积烧伤后，机体处于急性损伤阶段，一方面来自损伤部位的疼痛刺激和精神因素，使交感-肾上腺髓质系统兴奋，神经末梢及肾上腺髓质分别分泌大量的去甲肾上腺素及肾上腺素，通过下丘脑或腺垂体分泌促肾上腺皮质激素。另一方面局部刺激通过传入神经，脊髓、脑干的网状结构上传至下丘脑，在大脑皮层的控制下，下丘脑一方面分泌肽类激素，烧伤时，肽类激素中的某些成分增多，如促肾上腺皮质激素释放激素、甲状腺释放激素及生长激素释放激素，再作用于腺垂体，使促肾上腺皮质激素、促甲状腺素及生长激素分泌增多。作用于靶组织后，血中肾上腺皮质激素(包括糖皮质激素及盐皮资激素)、甲状腺素及生长激素的浓度升高。
2 大面积烧伤对胰岛素和血糖的影响机制
2.1 大面积烧伤患者血糖水平和尿糖水平升高,称为“应激性糖尿病”。因其随着创面缩小和伤情的减轻有自行恢复的倾向,有学者又称之为“假性糖尿病”[2]。但是,在高血糖期间,血中胰岛素水平通常并不低于正常,甚至比正常水平还高,说明机体此时对胰岛素的反应性降低,或称“胰岛素抵抗现象”。胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是“机体对胰岛素的生理功能反应受损的现象”,它包括糖、脂肪、蛋白质代谢、血管内皮细胞功能以及基因表达等方面的异常[3]。严重烧伤后出现的IR,使肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的清除能力下降,引起高血糖和细胞饥饿,不但加重烧伤病程中的代谢紊乱,影响创面愈合,而且使感染和多脏器功能不全的发生率增高。深入探讨烧伤后IR的发生机制和干预措施,有利于提高大面积烧伤的救治水平[4]。
2.2 胰岛素发挥生理作用的途径 胰岛素发挥生理作用的过程大致经过:①胰岛素与靶细胞上的受体特异性结合;②生物信号转导和放大;③产生一系列生物效应。在胰岛素信号转导中，研究得比较深入的主要为以下两条通路:磷脂酰肌醇激酶(PI3-K)信号转导途径和Ras复合体途径。前者主要与胰岛素的代谢效应有关,后者主要实现胰岛素的调控基因转录。胰岛素受体信号转导通路异常主要见于以下3种情况:①受体前通路异常,包括胰岛素抗体形成、胰岛素基因突变导致胰岛素分子结构异常、胰岛素降解加速、胰岛素拮抗激素的作用等;②受体水平的异常,包括胰岛素受体基因突变或缺失、生物合成率下降、受体向胞膜插入过程异常、受体与胰岛素亲和性下降、酪氨酸激酶(TPK)活性下降、受体降解加速、受体再利用障碍、胰岛素受体自身抗体及受体数量减少;③受体后异常,包括胰岛素受体底物1 (IRS-1)结构和功能异常、TPK及以后诸环节中的任何障碍、葡萄糖转运体如肝脏的葡萄糖转运子(GLUT)2和肌肉脂肪组织的GLUT4异常。胰岛素信号转导的多个环节均受到调控和制约,以保证胰岛素生物学效应的精确性,例如下游丝(苏)氨酸激酶的反馈调节,磷酸酪氨酸磷酸酶的负面效应,胰岛素受体被内吞而信号中止。当其中某些环节受阻,则出现不同程度的IR。
2.3 大面积烧伤后IR的受体前机制：烧伤后机体伴随一系列复杂的神经内分泌变化，其中下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感-肾上腺髓质轴的调控占据核心地位。手术或创伤应激信号传入至下丘脑后,引起促肾上腺皮质激素释放激素释放,进而导致促肾上腺皮质激素和糖皮质激素大量释放,糖皮质激素除抑制胰岛素分泌外,还可通过促进肝异生和抑制骨骼肌对葡萄糖的转运利用造成高血糖[5]。Hager等证实,促肾上腺皮质激素释放激素受体拮抗剂可以改善大鼠创伤后高血糖[6]。肾上腺髓质释放的肾上腺素和去甲肾上腺素可以影响胰岛β细胞，抑制胰岛素释放,输注肾上腺素可以引起急性IR。除儿茶酚胺外,烧伤后胰高血糖素分泌也增加,促进肝脏糖异生作用,导致血糖浓度升高。传统观点认为,烧伤后胰岛β细胞功能受损,胰岛素合成和分泌障碍形成IR。Cuthbertson首次描述创伤后机体代谢的改变,并将创伤后代谢反应分为两部分,即低潮期和涨潮期[7]。在低潮期,血浆胰岛素分泌受到抑制,提示β-细胞对葡萄糖刺激的反应性下降,同时也与继发的儿茶酚胺、生长抑素产生增加及抑制胰腺血流并增加了交感神经活性有关;在涨潮期,β细胞敏感性恢复正常,血浆胰岛素回升到合适浓度,但高血糖现象仍然持续,形成IR。Strommer等对大鼠施行小肠部分切除术后发现,术后早期(0.5 h)大鼠胰岛素水平略有下降,但很快(3.5～5.0 h)就恢复至术前水平,而对照组大鼠(单纯接受麻醉)胰岛素水平也有相同的变化趋势,且两组大鼠离体胰岛细胞内的胰岛素含量和mRNA表达的差异无显著性,因此早期一过性的胰岛素浓度下降可能与创伤本身无关,而与麻醉有关[8]。进一步运用高血糖钳夹技术后还发现,创伤后大鼠胰岛β细胞对葡萄糖刺激的反应性也没有明显下降。小鼠烫伤后血浆肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)水平升高和IR从休克期一直持续到高代谢期[9]。目前认为,TNF-α主要是通过介导IRS-1的丝氨酸磷酸化而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化[10]。Gao等观察到TNF-α只需要5 min即可引起3T3-L1细胞IRS-1磷酸化Ser307表达水平升高3～10倍[11]。TNF-α还可使IRS-1的酪氨酸结合位点与胰岛素受体靠膜区(JM区)相互作用减少,故导致IRS-1的酪氨酸磷酸化减少;对脂肪细胞GLUT 4有下调作用,并通过对游离脂肪酸的调节参与肝及外周组织的IR;严重烧伤后导致循环促肾上腺皮质激素、胰升糖素、儿茶酚胺、皮质醇等升高,这些激素可能分别或共同参与了TNF-α介导的IR。另外，TNF-α还与其他细胞因子协同作用,例如瘦素与TNF-α是功能上存在交叉的两类细胞因子,TNF-α使脂肪组织瘦素mRNA表达增强,血浆瘦素升高,这一调节也与TNF-α介导IR有关[12]。烧伤后由于创面感染、肠源性细菌移位等因素,极易发生内毒素血症,使大鼠肌肉细胰岛素受体TPK活性对胰岛素的反应性明显降低[13]。另外,严重烧伤后大量产生的应激激素可直接拮抗胰岛素的作用。王占科等研究严重创伤后患者IR和胰岛素分泌指数变化也证实这点[14]。
2.4 大面积烧伤后IR的受体机制：大面积严重烧伤后胰岛素受体数目异常及功能缺陷也会影响胰岛素的信号转导,导致IR的发生。由于高胰岛素反应诱发肝细胞胰岛素受体内吞,使膜上受体减少,密度稀疏,对胰岛素的敏感性下降。胰岛素与受体α亚基结合后,使β亚基胞内区的酪氨酸残基自身磷酸化,激活TPK。大面积烧伤后,由于肝和肌肉胰岛素受体β亚基自身磷酸化能力下降,由此影响受体TPK活性，障碍肌肉摄取葡萄糖。除β亚基酪氨酸自身磷酸化外,IR的功能还受丝氨酸/苏氨酸磷酸化的调节。体外研究发现,丝氨酸磷酸化增加可使胰岛素刺激的酪氨酸自身磷酸化和TPK活性被抑制。拮抗胰岛素的激素和细胞因子也能激活丝氨酸激酶,尤其是蛋白激酶C(PKC),从而参与IR的发生[15]。
3 大面积烧伤早期自控静脉镇痛对神经内分泌因素的影响
自控镇痛(PCA)由患者依据自身的疼痛需求，控制给镇痛药(时机、速度和次数)的方法，即患者自控镇痛。包括静脉自控镇痛(PCIA)、硬膜外腔自控镇痛(PCEA)、外周神经阻滞自控镇痛(PCNA)和皮下自控镇痛(PCSA)。患者自控镇痛术(PCA)是70年代后期发展起来的一种新型镇痛技术。现在自控镇痛已广泛应用于临床。术后疼痛是人体受到手术伤害刺激后的一种反应,特别是大面积烧伤，患者疼痛难忍，显著影响神经免疫与内分泌系统之间的双重调节,抑制机体免疫功能,影响到手术的预后。良好的术后镇痛能够缓解患者的痛苦,有效地维持机体内环境的稳定,减少各种并发症的发生[16]。大面积烧伤患者病情凶险，病死率高[17]，此类患者由于全身大面积皮肤损伤，深达皮下组织、肌肉或骨骼，大量组织液的渗出及坏死组织的吸收，破坏了机体内环境的稳定，使体内主要脏器发生严重功能障碍，甚至功能衰竭，对麻醉的耐受性差，在切痂植皮手术时，麻醉过程风险大，极易发生意外。所以大面积烧伤患者能否安全渡过麻醉手术关， 如何选择合适的麻醉方式非常重要。特别是烧伤早期，创面的剧烈疼痛、渗出以及伤员的惊恐和焦虑可迅速激发人体神经内分泌机制使机体处于强烈的应激状态，血浆中促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(Cor)、胰岛素(lns)及 血糖(GIU)均迅速升高，给早期的抗休克救治带来了一定的困难。自控静脉镇痛能阻止或降低机体神经内分泌应激水平，减少有害物质的释放，使机体处于低消耗状态，提高抗休克治疗效果，减少并发症，利于康复;传统方法间断肌内注射哌替啶对照治疗取得了一定的效果，镇痛效果较自控静脉镇痛组差，血浆中促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(Cor)、胰岛素(lns)及 血糖(GIU)的水平较自控静脉镇痛组高，补液量需要较大，加重循环负荷， 尿量较自控静脉镇痛组少，加重组织细胞的水肿。本研究采取自行配置镇痛药方(进行自控静脉镇痛，镇痛药液配置方法为芬太尼8 mg+咪唑安定20 mg，用生理盐水稀释至200 ml)自控静脉镇痛用于大面积烧伤早期疼痛治疗，并在自动镇痛后检测烧伤患者的促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(Cor)、胰岛素(lns)及 血糖(GIU)，并与对照组进行统计学分析，结果发现采用自控镇痛的患者血浆ACTH、Cor)、lns和GIU的浓度比对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。由此可见。大面积烧伤早期自控镇痛能降低机体神经内分泌应激水平，提高抗休克治疗效果，减少并发症，利于康复。
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