罗格列酮治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的临床观察
发表时间：2012-04-24 浏览次数：702次
作者：邸 倩,杨 静Δ 作者单位：030001 山西太原，山西医科大学第一医院内分泌科
【摘要】 目的 观察罗格列酮治疗非酒精性脂肪肝(NAFL)的疗效。方法 46例经CT确诊的NAFL同时合并新诊断的2型糖尿病患者随机分成两组：治疗组(R)予罗格列酮4mg，每天1次;对照组(C)予以除噻唑烷二酮类以外的其他降糖药物治疗，共4个月。结果 两组治疗后FBG、2hPBG，HbAlc，ALT、AST均较治疗前下降(P<0.01)， R组Fins(P<0.05)，HOMA-IR(P<0.01)治疗后较治疗前明显降低，ISI治疗后较治疗前升高(P<0.01)。两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 罗格列酮能够治疗NAFL，增加胰岛素敏感性，疗效优于其他降糖药物，对肝功能无明显损伤作用。
【关键词】 罗格列酮;非酒精性脂肪肝;2型糖尿病
【Abstract】 Objective To observe the effect of rosiglitazone on nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetic patients.Methods The observations was conducted by means of case control study,including 23 patients of type 2 diabetes with fatty liver for rosiglitazone and 23 for other medicine.Results Fins(P<0.05),HOMA-IR(P<0.01) in R group were much lower than in C group after treatment. ISI in R group were much higher than in C group(P<0.01) .Total effect to NAFLD in R group were much better than in C group(P<0.05). Conclusion Rosiglitazone can improve NAFLD,increase the insulin sensitivity,and have no damage on liver in our study.
【Key words】 rosiglitazone;Non-alcoholic fatty liver;type 2 diabetes
临床工作中，常常发现2型糖尿病(T2DM)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)有很高的并发率。美国T2DM 中1/3合并NAFLD，我国尚无明确统计。目前代谢综合征与脂肪肝的相关关系备受临床关注，且对NAFLD缺乏可靠的特异性治疗方法，本研究观察罗格列酮(R)治疗NAFL的疗效。
1 对象与方法
1.1 研究对象
2009年4月—2010年5月我院确诊的NAFLD 合并新诊断的2型糖尿病患者46例。其中男29例，女17例，年龄(48±10)岁。NAFLD经肝脏CT确诊，显示弥漫性肝脏密度降低，肝脾CT比值≤1，符合中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性脂肪肝病学组2006年修订的诊断标准[1]。2型糖尿病的诊断符合1999年WHO标准，且未服用过降糖药物。排除严重的心、肺、脑、肾及血液系统等疾病，酒精性脂肪肝、各种肝硬化、病毒性肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝炎和胆道梗阻者。
1.2 研究方法
1.2.1 分组及用药
46例患者随机分成两组：R 组23例，予罗格列酮4mg，每天1次，单独或加用除噻唑烷二酮类以外的降糖药物治疗;C组23例，予除噻唑烷二酮类以外的降糖药物治疗。两组均在饮食控制和合理运动的基础上用药，疗程为4个月。肝功能异常者加用肝泰乐，高甘油三酯血症患者(TG ≥3.0mmol/L) 予贝特类药物，高血压患者予钙离子拮抗剂。
1.2.2 指标测定
治疗前及治疗后4个月测定患者的FPG、2hPG、HbA1c、Fins、ALT、AST， 用稳态模型公式HOMA-IR=FPG×Fins/22.5，ISI =1/(FPG×Fins)，分别计算胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数。
1.2.3 对NAFLD的疗效标准
显效：超声形态学转为正常，CT显示肝/脾CT比值>1.0或由重度转为轻度，自觉症状(食欲不振、腹胀、肝区隐痛等)消失。有效：超声显示远场回声衰减好转，CT分度减轻一级，自觉症状消失或减轻。无效：未达到上述有效标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
1.3 统计学分析
用SPSSl1.5软件包分析，计量资料以(x±s)表示，同组治疗前后对比用配对t检验，组间资料的比较用单因素方差分析，率的比较用卡方检验，P<0.05为差异有显著性。
2 结果
2.1 同组治疗前后及组间各项指标比较
见表1。表1 两组患者治疗前后各项指标比较
2.2 对NAFLD的疗效
两组患者血糖均得到良好控制的基础上，对于NAFLD的疗效，治疗组显效4例(17.3%)，好转16例(69.5%)，无效3例(13.0%);对照组显效1例(4.3%)，好转9例(39.1%)，无效13例(56.5%)。两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组对脂肪肝的改善作用优于对照组。
3 讨论
非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征。其病理变化随病程的进展而表现有单纯性脂肪肝，脂肪性肝炎，脂肪性肝纤维化及肝硬化。国内有关文献报道2型糖尿病患者同时存在非酒精性脂肪肝的发病率为21%～78%[2]。
目前研究报道显示，2型糖尿病患者同时存在非酒精性脂肪肝患者BMI、DBP、HbAlc、TC、TG、LDL水平均高于2型糖尿病不伴非脂肪肝患者[3]。2型糖尿病患者同时存在非酒精性脂肪肝患者存在IR和高胰岛素血症。上述指标均与IR密切相关，提示脂肪肝与肥胖、糖尿病、血脂异常、高血压、高胰岛素血症和胰岛素抵抗(IR)等因素密切相关。近来有人认为非酒精性脂肪肝是代谢综合征发生的强有力的预测因子[4]。研究发现，治疗组Fins(P<0.05)，HOMA-IR(P<0.01)治疗后较治疗前明显降低，ISI治疗后较治疗前升高(P<0.01)，提示经罗格列酮治疗后患者胰岛素敏感性明显提高，IR明显减轻， Fins明显下降。罗格列酮以药物配体形式增强脂肪、肌细胞核内过氧化物酶体增生物激活受体(PPARγ)的活性，减少游离脂肪酸(FFA)产生，增强外周组织细胞内胰岛素介导的葡萄糖转运，促进葡萄糖进入细胞内，改善细胞对胰岛素的敏感性并减少肝糖产生，从而降低血糖。通过增加肌肉组织对葡萄糖的利用，减少肝糖原的输出从而改善IR[5]。
研究结果发现，两组患者血糖均得到良好控制的基础上，对于NAFLD的疗效两组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示治疗组对非酒精性脂肪肝的改善作用优于对照组。目前对NAFLD的研究中，“二次打击学说”已被广泛接受。“二次打击学说”指从单纯性脂肪肝进展至非酒精性脂肪性肝炎NAFLD甚至肝纤维化来源于2次打击。首先，第1次打击来自IR，第2次打击为氧应激及脂质过氧化。目前认为，IR是NAFLD发病机制的中心环节，即是第1次打击，又可作为“二次打击”参与疾病进展。发生NAFLD时肝内脂肪储存过多，肝内脂肪堆积。脂肪储存过多的肝脏血脂代谢紊乱导致细胞膜结构、功能异常，肝细胞表面胰岛素受体数目减少且出现受体缺陷，从而使肝细胞对胰岛素的敏感性、反应性降低，也就是说此处发生IR。NAFLD时长期明显增高的TG与葡萄糖竞争进入肝细胞内造成了机体的IR。同时肝脏脂肪酸氧化减少，线粒体功能障碍及脂肪输出减少促进了肝内脂肪的进一步堆积[6]。另外，一系列细胞因子及转录因子也参与了NAFLD的发展[7]。国外研究证实通过脂肪的重新分布，R能够减少脂肪性肝炎患者肝脏的脂肪含量，减轻肝细胞的炎症反应[8]。同时推测罗格列酮通过抗炎作用，抑制炎症因子等多种途径改善非酒精性脂肪肝。
治疗前肝功能异常患者，应用肝泰乐和罗格列酮治疗后肝功能基本恢复正常，肝功能正常者应用罗格列酮后肝功能未见异常改变。表明罗格列酮可能改善肝功能，对肝脏无明显不良影响。最近有国外文献报道，认为噻唑烷二酮类药物不仅能减少脂肪变性，还能够减少非酒精性脂肪肝的肝细胞损伤[9]。
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