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    《心血管病学》

    L型钙通道与心房重构

    发表时间：2009-05-23  浏览次数：1091次

          【摘要】  近年来的研究表明心房颤动引起L型钙通道变化，后者可能是引起以电重构、缝隙连接及收缩功能重构为主要形式的心房重构的中心环节。相应的药物干预可能是心房颤动治疗的新靶点。

       【关键词】  L型钙通道 心房颤动  心房重构

    　　The relationship of L type calcium channel and atrial remodeling 

    　　WANG Fangfang, XU Yanmin.

    　　Institute of cardiovascular Diseases, The Second Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China

    　　Abstract：It is demonstrated that atrial fibrillation can cause the change of L type calcium channel, the central contributors of atrial remodeling including electrical remodeling, gap junction remodeling and contractile remodeling.Medication for the reversal of atrial remodeling may be the new target for the treatment of atrial fibrillation.

    　　Key words：L type calcium channel;  Atrial fibrillation;  Atrial remodeling

    　　心房颤动(atrial fibrillation,Af）是临床上最常见心律失常，为一种自我延续性心律失常。随着病程进展，心房对快速无规律的电活动产生心房重构，主要包括心房电重构(atrial electrical remodeling，AER)、缝隙连接重构及收缩功能重构三种形式。L型钙通道（Ltype calcium channel, ICal）是窦房结和房室结细胞的除极电流，也是房、室和浦肯野纤维的平台期电流。它激发肌浆网上理阿诺碱敏感性钙通道释放钙，起正性肌力作用[1]。最近对敲除Cav1.3基因致L型钙通道α1D亚单位缺乏的小鼠Af模型中的研究，进一步提示L型钙通道在心房重构中起十分重要的作用 [2] 。

    　　1  L型钙通道与AER

        Wijffles等首次提出AER即Af反复发作或连续心房刺激可导致心房有效不应期（effective refractory period，ERP）和动作电位时程(action potential duration，APD)进行性缩短，不应期离散度增加，从而导致Af发作频率增加，持续时间延长，最终演变为慢性Af。因此，AER在Af的发生或维持过程中是十分重要的环节，也可能是中心环节。ICal在调节人类频率依赖性APD和ERP的变化中起重要作用，是参与AER的主要离子通道。Pandozi[3]报道，快速心房率历时仅数分钟即可导致细胞内钙超载，后者可因跨膜钙梯度降低及ICal失活而使APD和ERP缩短。当快速心房率持续时间较久，则继后ICal下调及离子流减少使心房ERP缩短持续维持，故ICal的减弱可能是AER主要离子机制。

        李妙龄等[4]在快速起搏心房6  h后发现ICalα1c亚单位mRNA表达下调，在以后起搏过程中仍逐渐下降。Schotten U等[5]研究表明慢性Af患者α1c及β2a/b亚单位表达无下调，αδ亚单位表达下调可能是ICaL减少的原因。Avila等[6]研究发现生长转化因子β1，能使L型钙通道Cav1.2的mRNA水平下降70%，ICal表达下调从而影响AER。虽然Af患者ICal   明显降低，但其电压依赖的激活，稳定的失活特性都未随AER的建立而发生改变，有待进一步研究[7]。

        基础及临床试验均表明L型电压依赖性钙通道（Ltype voltage dependent calcium channel，LVDCC）在Af发生及维持中起重要作用[8]。在早期电重构阶段，β2亚单位表达伴随ICa下降而下降，并且比α1c亚单位mRNA水平更低，这些证据表明β2亚单位表达下降引起LVDCC功能下降。然而在慢性Af患者心房肌中LVDCC的α1和α2u亚单位并没有下降，表明ICa密度并没有下降。这些结果于其他试验相悖，故ICal下降可能是单通道门控特性变化的结果。Christ等[9]研究发现蛋白磷酸酶2A活动增高有利于Af患者ICa密度修复。有趣的是经过多年LVDCC克隆，最终发现α1c亚单位变异与之相关的疾病称为Timothy Syndrome,表现以窦性心律失常和猝死为特征。

        Goette等以狗的Af动物模型研究发现，连续快速心房刺激导致AER时程呈双峰状。van Gelder等发现，ICa的α1mRNA含量与Af病程呈反向关系，说明Af持续时间与L钙通道的mRNA含量改变密切相关，但是ICa变化特性与AER双时程性相关性仍需进一步研究。

    　　2  L型钙通道与缝隙连接重构

        缝隙连接蛋白可允许离子及小于1kda分子自由通过， Cx40及Cx43是心房中最丰富的两个缝隙连接蛋白。Van等报道快速心房起搏后Cx40水平即降低，随起搏时间延长降低更明显，分布不均一，并且Af发生率增加，提示Cx40含量降低可能与Af发生有关。Kostin等[10] 发现，在窦性心律Cx40、Cx43蛋白主要位于心肌细胞端端连接处，而慢性Af患者右心耳中Cx40、Cx43蛋白水平显著降低。最近Nathalie Gaborit等[11]研究表明永久Af瓣膜心脏病组Cx43上调而Cx40下调，Cx45代偿性上调，但Cx45作用尚不清楚。这均表明在Af时动物和人均存在Cx含量和分布的异常变化，能引起缝隙连接蛋白重构。

        Cx处于动态的变化过程中，在蛋白酶和溶酶体酶作用下降解。快速心房刺激使细胞内钙超负荷，后者作为第二信使不仅可激活蛋白酶Calpains，破坏细胞亚微结构导致溶酶体释放，且可促进其它蛋白酶和溶酶体酶合成，使Cx40和Cx43降解增加、含量降低和分布不均一。使用L型钙通道阻滞剂治疗Af家兔，使Cx40、Cx43含量降低及分布不均一性程度减轻，从而减轻缝隙连接重构。

    　　3  L型钙通道与收缩功能重构

        Logan等即注意到Af复律后，心房压力曲线A波消失，表明存在心房肌收缩功能不全，且发现单个离体Af肌细胞ICa显著下调，用维拉帕米预处理可以预防短阵Af复律后的心房肌收缩功能不全，提示ICa下降是心房收缩功能重构的主要机制。对其恢复时程的研究发现，收缩功能重构恢复时程与AER恢复时程极其一致，意味着二者存在共同的发生机制。

        Brundel等[12]的研究发现阵发性及慢性Af患者心房肌中钙激活蛋白酶Calpain活性增强，核内Calpain I蛋白表达增加， Calpain活性增强与ICa蛋白表达下调显著相关，且能降解细胞骨架蛋白及与兴奋收缩耦连、传导有关的蛋白，提示蛋白降解的激活可能是Af导致心房蛋白重构的原因。Goette等[13]研究表明Af时ICa下调，不但引起AER而且通过蛋白酶和磷酸酶引起心房结构和超微结构重构变化。而Christ等[14]研究显示慢性Af时蛋白酶活动增加导致ICa下降，使用蛋白激酶C抑制剂能使ICa提高；同时1型和2A型磷酸酶抑制剂能提高2A型磷酸酶表达，更有效地提高ICa。ICa开放幅度由激酶和磷酸酶平衡决定，ICa在心房收缩重构中可能既是原因又是结果。

    4  药物干预

        针对ICa在心房重构中的作用,药物干预取得了一定的进展。西尼地平为ICa阻断剂，可有效阻断通过Ca2+内流，减轻细胞内Ca2+超负荷，可显著减轻房性心动过速诱发的AER和收缩功能重构[15]。口服胺碘酮能使ICaα1c表达增加，延长AERP，抑制Af导致的电重构，并能使慢性Af患者电复律后维持窦性心律[16] 。基因转录ICa阻滞剂因其较少阻断其他非心脏离子通道，不良反应少而有很大潜力。Mitsushige等[17]利用腺病毒携带GEM的基因，转录翻译后的产物能降低ICa密度，缩短QTc间期和降低左心室收缩功能，显著延缓房室结传导从而控制Af心室率，进一步改善AER和收缩功能重构。

        Af是一种多方面复杂的心律失常。虽然ICa对心房重构的影响仍需进一步研究，但为Af引起的心房重构机制提供了新的研究方向，尤其是开发新型高选择性的拮抗剂，为阻止心房重构提供了新思路。

    【参考文献】  　　［1］HoveMadsen L, Pratvidal C, Llach A, et al. Adenosine A(2A) receptors are expressed in human atrial myocytes and modulate spontaneous sarcoplasmic reticulum calcium release[J].Cardiovasc Res, 2006 ,72:292302.

    　　［2］Zhao Zhang , Yuxia He, Dipika Tuteja, et al. Functional roles of Cav1.3(α1D) calcium channels in atria insights gained from genetargeted null mutant mice[J]. Circulation,2005,112:19361944.

    　　［3］Pandozi C, Santini M.Update on atrial remodeling owing to rate；does atrial fibrillation always beget atrial fibrillation[J].Eur Heart J,2001,22:541555.

    　　［4］李妙龄,曾晓荣,杨 艳,等.持续性心房颤动患者心房肌细胞L型钙通道电流变化研究[J].中华心血管病杂志,2006,34:308312.

    　　［5］Schotten U, Haase H , Frechen D,et a1.The Ltype Calcium channel subunits α1C and β2 are not downregulated in atrial myocardium of patients with chronic atrial fibrillation[J].J Mol Cell Cardiol,2003,35:437443.

    　　［6］Avila G, Medina IM, Jimenez E,et al.Transforming growth factorbeta 1 decreases cardiac muscle Ltype Ca2+ current and charge movement by acting on the CaV1.2 mRNA[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007,292:622631.

    　　［7］Zhang H,Garratt CJ,Holden AV,et al. Role of upregulation of IK1 in action potential shortening associated with atrial fibrillation in humans[J].Cardiovasc res, 2005,66:493502.

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    　　［10］Kostin S , Klein G, Szalay Z,et a1.Structural correlate of atrial fibrillation in human patients[J].Cardiovas Res,2002,54:361379.

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    　　［12］Brundel BJ, Ausma J,Vail Gelder IC,et a1．Activation of proteolysis by calpains and structural changes in human paroxysmal and persistent atrial fibrillation[J].Cardiovasc Res,2002,54:380389.

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