分子靶向药物心血管毒性的研究

　 　作者：覃晶，张鹏海，罗荣城 作者单位：南方医科大学南方医院肿瘤科，广东 广州 510515

　　【关键词】 心血管疾病 毒性作用 肿瘤

　　分子靶向治疗在临床应用中取得非常鼓舞人心的效果，已经成为当前肿瘤治疗的新热点。然而，即使是针对性很强的癌细胞分子靶向治疗，也往往会导致心血管不良反应。随着越来越多的分子靶向药物的心血管不良反应逐渐被发现并受到重视，人们对其发生机制也有了初步的研究。本文将对分子靶向药物心血管毒性的研究做简要的综述。

　　1 分子靶向药物的心脏毒性研究

　　1.1 小分子化合物类分子靶向药物的心脏毒性研究

　　伊马替尼(Imatinib，格列卫，Glivec，)是针对酪氨酸激酶断裂点簇集区(BCR)-紫四环镍(ABL)的一种特异性抑制剂，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，已成为α-干扰素治疗失败的慢性粒细胞白血病(CML)和复发难治性胃肠道间质细胞瘤(GIST)患者的首选药物。但Kerkela[1]发现10名CML患者在给予伊马替尼数月之后出现了严重的心脏损伤，甚至充血性心力衰竭，心肌活检可见心肌细胞超微结构异常。部分实验小鼠在给予常规剂量伊马替尼数周之后也出现了左心室功能紊乱。体外实验发现伊马替尼对表达正常ABL激酶的心肌细胞产生毒性作用，而对表达变异型ABL激酶的心肌细胞则无毒性。故研究者推测，伊马替尼可能是通过抑制心肌细胞上的ABL激酶，并影响细胞内蛋白质合成，而导致了心肌细胞损伤。ABL是心肌细胞正常表达和工作的激酶，也是慢粒患者发生造血异常的根源所在，恰恰也是伊马替尼作用的靶点，解释了伊马替尼在治疗CML的同时存在一定的心脏毒性的机制。

　　Bortezomib(Velcade，硼替佐米，万珂)是一种蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤新药，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤，同时显示对非小细胞肺癌较好的疗效。Jens Voortman[2]等报道了在Bortezomib联合化疗的肺癌患者中出现了一例严重不可逆的充血性心力衰竭。结合文献，研究者认为Bortezomib心脏毒性可能与泛素-蛋白酶体体系失调有关。

　　1.2 单克隆抗体类分子靶向药物的心脏毒性研究

　　曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀)，是针对人表皮生长因子受体2 (HER-2) 的单克隆抗体，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞，是HER-2过度表达的早期转移性乳腺癌的一线治疗方案。但其也会导致心脏毒性，单独使用曲妥珠单抗的患者中，有1%～7%发生心功能不全，尤其是充血性心力衰竭(CHF)和左室射血分数(LVEF)的减少。曲妥珠单抗与紫杉类联用所致的心功能不全的发生率增加到大约4%～13%，与阿霉素和环磷酰胺联用的发生率高达约19%～27%[3]。Ewer MS[4]等对既往使用蒽环类化疗基础上再使用曲妥珠单抗形成心脏毒性进行了研究，认为曲妥珠单抗相关的心脏毒性多为可逆的，无超微结构的改变，不同于蒽环类引起的心脏毒性(与剂量相关，且不可逆，超微结构有改变)，接受曲妥珠单抗治疗时出现心脏毒性的患者停用后通常症状会改善，还能适合再次使用该药。并且既往使用蒽环类药物或者年老患者应用曲妥珠单抗后发生心脏毒性的风险加大。然而其心脏毒性的机制仍不是十分明确。Grazette LP[5]等认为曲妥珠单抗通过心肌细胞上的HER-2受体这个靶点作用，导致Bcl-xL和Bcl -xS失衡而激活线粒体凋亡途径，线粒体的功能受损,细胞能量的损失，最终引起心肌细胞凋亡。徐扬[6]等体内实验结果证实：单独使用曲妥珠单抗对大鼠心肌无明显损伤，但联合阿霉素组较单用阿霉素组心脏超微结构损伤更加显著，认为曲妥珠单抗通过相加或协同作用最终放大或加重了阿霉素的心肌毒性作用。同时证明增加HER-2的表达可减轻阿霉素引起的心脏损害，而HER-2突变老鼠心脏对阿霉素敏感性增加，提示曲妥珠单抗能够加重阿霉素引起的心脏毒性，推测可能是因为受损心肌修复期间HER-2表达增加所致。而另一种看法认为曲妥珠单抗为IgG1单克隆抗体，心脏毒性也可能因抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用导致，然而另外一种IgG1的单抗(pertuzumab)，也是阻止HER-2二聚体化，作用于乳腺癌细胞，临床试验心脏毒性却很少发生[7]，说明此观点尚有不足之处。

　　1.3 抗血管生成靶向药物的心脏毒性

　　我国自主研发的新型重组人血管内皮抑素(恩度、Endostar、YH-16)是世界上首例血管内皮抑素抗癌新药，但I-Ⅲ期临床研究中，对非小细胞肺癌取得良好疗效的同时也发现了心脏毒性，常见的心脏不良反应症状有窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于有冠心病、高血压病史患者。

　　Kaur[8] 等首次报道沙利度胺引致窦性心动过缓。在WHO 药物不良反应数据库中沙利度胺引致心动过缓的报告已达70 例以上,少数患者可出现严重的窦性心动过缓及逸搏心律。研究者认为窦性心动过缓发生的原因主要与迷走神经过度兴奋或交感神经张力减弱或窦房结本身的病理改变有关，并建议在使用沙利度胺时应监测心率。

　　2 分子靶向药物对血管不良事件

　　高血压是抗血管生成靶向治疗药物的最常见副作用。贝伐单抗和多靶点激酶抑制剂索拉非尼都有高血压等不良反应的报道。Zhu[9]等将2004～2006年7项随机临床试验进行Meta分析，1 850个应用贝伐单抗的患者出现了高血压及蛋白尿。尚需更多的研究来解释贝伐单抗引起高血压及蛋白尿的机制。部分研究者报道血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以治疗贝伐单抗引起的高血压[10]。文献报道索拉非尼血压升高的发生率为12%～75%[11～13]，一般在治疗开始后3～4周出现，多为轻中度。Veronese[13]等推测高血压可能与血管生成受损有关，索拉非尼破坏内皮细胞功能，血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平增高，改变一氧化氮的代谢;另一方面微血管密度降低，血管表面积的减少使外周血管阻力增加，从而使血压升高。

　　3 心脑血管意外、血栓性疾病

　　抗血管生成的靶向药物，抑制新生血管生成，因此有可能引起心脑血管意外、血栓性疾病等。索拉非尼治疗使相关的心肌缺血/心肌梗塞的发生率(2.9%)高于安慰剂组(0.4%)。

　　4 心血管毒性的早期诊断和预防

　　对药物心脏毒性早期诊断的研究也在进行中。韩国Park YH[14]等发现两例服药伊马替尼的白血病患者出现心衰，并检测到他们血清脑纳肽 (BNP)升高，继而设计了研究，探讨BNP是否可能是伊马替尼导致心衰的早期预测诊断的标志物。虽然得出BNP的基因表达与心衰的发展二者无阳性相关的结果，但是为临床早期诊断和预防分子靶向药物的研究积累了经验。

　　研究者认为索拉非尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解，建议应避免应用CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂来治疗索拉非尼引起的高血压，以防索拉非尼在体内蓄积增加不良反应的发生率。索拉非尼治疗后可能最终激活肾素-血管紧张素系统(RAS)，需要药物降压，最好选择ACEI或者血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)。建议接受索拉非尼治疗的患者应该密切检测血压变化，特别是在治疗的最初6周内。治疗期间血压升高的患者停药后血压下降，一般不需要处理，但对血压升高明显(≥160/100mmHg)和/或出现相关症状需要进行降压治疗[15]。

　　5 小结

　　肿瘤靶向药物临床使用逐渐增多，其心血管毒性不容忽视，其毒性机制不同于蒽环类等细胞毒药物，多与信号传导通路有关，多跟药物作用的靶点密切相关，值得深入研究。临床医生也应重视分子靶向药物的心血管毒性，并在其早期发现、早期诊断和预防方面积累经验。

　　【参考文献】

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　　[2]Jens V，Giuseppe G. Severe reversible cardiac failure after bortezomib treatment combined with chemotherapy in a nonsmall cell lung cancer patient: a case report[J]. BMC Cancer，2006，6:129.

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