吡格列酮对2型糖尿病并发心血管病患者血清脂联素与胰岛素抵抗的影响

　　　作者：苏珂,龙艳,于健,周燕,胡永玲 作者单位：桂林医学院附属医院内分泌科，广西 桂林 541001

　　【摘要】 方法 随机选取2型糖尿病合并冠心病患者60例，正常对照组30例。分别检测血清脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子(TNFα)、游离脂肪酸(FFA)、空腹血糖(FPG)和胰岛素、体重指数(BMI)、血压(BP)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)等指标，计算胰岛素敏感指数(ISI)和胰岛素抵抗指数(HOMAIR)。再将60例2型糖尿病并发心血管病患者分成2组，吡格列酮治疗组32例，常规治疗组28例，吡格列酮治疗组用吡格列酮治疗8 w，治疗前后均检上述指标。结果 (1)2型糖尿病合并冠心病患者与对照组比较，血清脂联素水平降低(P<001)，吡格列酮治疗组与常规治疗组比较，血清脂联素无差异(P>005);(2)应用吡格列酮治疗后，患者血清脂联素水平显著升高(P<001)，TNFα、FFA、胰岛素水平下降(P<001)，IR明显改善。结论 吡格列酮能增加2型糖尿病并发心血管病患者血清脂联素水平，改善IR。

　　【关键词】 2型糖尿病;心血管并发症;胰岛素抵抗;脂联素;吡格列酮

　　心脑血管并发症是糖尿病患者致死致残的主要原因。近年研究提示脂联素参与2型糖尿病(T2DM)胰岛素抵抗(IR)及心脑血管并发症的发生发展〔1〕。本研究旨在观察脂联素与T2DM IR、心血管病变及脂代谢异常等相关因素的关系，并探讨吡格列酮对T2DM并发心血管病患者血清脂联素与IR的干预作用。

　　1 研究对象和方法

　　11 研究对象与分组

　　按照1999年WHO糖尿病诊断标准选择我院门诊及住院T2DM合并冠心病患者60例，病程(36±39)年，接受磺酰脲类和双胍类药物3个月以上，磺酰脲类药物剂量稳定2个月以上，空腹血糖(FPG)维持在68～120 mmol/L。其中男30例，女30例，平均(602±53)岁。根据随机双盲原则分为2组：(1)吡格列酮治疗组，32例，男18例，女14例，平均(625±52)岁;(2)常规治疗组，28例，男14例，女14例，平均(602±51)岁;(3)对照组，30例，为我院健康自愿体检者，男21例，女9例，平均(638±36)岁。

　　1.2 方法

　　1.2.1 生化指标测定

　　所有研究对象均测定FPG、胰岛素(FINS)、C肽(CP)、血脂、游离脂肪酸(FFA)。血糖用葡萄糖氧化酶法，血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)用全自动生化分析仪，FFA用酶法，试剂盒由北京九强公司提供。FINS和CP用放免法，试剂盒由中国原子能科学研究院提供。

　　1.2.2 脂肪细胞因子测定

　　取空腹静脉血测定血清脂联素、瘦素(Leptin)、肿瘤坏死因子(TNFα)。脂联素、瘦素用放免法测定，试剂盒由美国Linco公司提供。TNFα用放免法测定，试剂盒由北京东雅生物技术研究所提供。

　　1.2.3 胰岛素敏感性指数(ISI)的计算

　　ISI=1/(FBG× FINS)，胰岛素抵抗指数(HOMAIR)=(FBG× FINS)/225，以上两个指数均为非正态分布，取自然对数。

　　1.2.4 给药方法

　　试验开始，原口服降糖药、饮食、运动计划不变，吡格列酮组每天口服吡格列酮15 mg，总疗程8 w。

　　1.3 统计学方法

　　各组指标的比较用t检验(方差齐时)或秩和检验(方差不齐时)，用药前后比较用配对t检验。

　　2 结果

　　2.1 3组间研究对象一般资料的比较

　　见表1。各组间年龄、性别、BMI差异无显著性。血压有差异(P<005)。表1 3组间研究对象一般资料的比较(略)

　　2.2 吡格列酮治疗对各参数的影响

　　吡格列酮治疗8 w后，患者FPG、FINS和HOMAIR明显降低，ISI增加，前后比较有统计学意义(P<005或P<001);血浆脂联素显著增加，TNFα、FFA明显降低，前后比较有统计学意义(P<005或P<001)。见表2。表2 吡格列酮治疗后各参数变化(略)

　　2.3 3组间参数的比较

　　见表3。2型糖尿病合并冠心病患者吡格列酮治疗组、常规治疗组血清脂联素水平低于正常对照组(P<001)。表3 3组间参数的比较(略)

　　3 讨论

　　脂联素是脂肪细胞分泌的一种特异性血浆激素蛋白，其与肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化及糖尿病血管病变等之间的关系近年来引起国内外广泛的关注。体外试验显示：脂联素能促进葡萄糖、脂肪代谢，改善胰岛素敏感性，减轻IR，同时具有抗炎、抗动脉粥样硬化的作用〔2～4〕。脂联素是一种胰岛素增敏性激素，在IR的动物模型中，血清脂联素水平的下降与IR关系密切。推测这是由于脂联素能促进肝及肌肉细胞脂肪酸氧化与能耗，减轻餐后血清FFA的升高，降低肌肉和肝细胞内TG水平，从而改善高血脂血症及IR。有研究发现脂联素基因敲除小鼠血清FFA清除延迟，血液FFA水平升高引起胰岛素敏感性的下降〔5〕。国外Hotta等〔6〕在一项前瞻性研究中观察分析了恒河猴脂联素与IR的关系，发现在恒河猴(自发性肥胖，常继发为2型糖尿病)发生肥胖的早期阶段，脂联素水平就下降，至发展到2型糖尿病其水平继续下降，因此认为循环中脂联素水平下降可能与IR有关。Kubota等〔7〕发现杂合子小鼠(adipo+/)与野生型小鼠相比，前者IR微弱，而纯合子小鼠(adipo/)呈现中度的IR和糖耐量异常，首次证实了脂联素具有拮抗胰岛素作用。在对Pima印第安人的纵向研究中发现〔8〕，在2型糖尿病发病过程中，血清脂联素浓度的降低与胰岛素敏感性下降相平行，这与本研究结果一致。给予外源性脂联素可以通过抑制肝脏的生糖作用降低血糖浓度，并同时通过加强肌肉的脂肪酸的燃烧和能量的释放，降低鼠的肌肉和肝脏的TG含量增加胰岛素的敏感性〔9，10〕。这些结果提示低脂联素水平在2型糖尿病IR病理生理过程中具有重要作用。

　　本试验使用吡格列酮治疗2型糖尿病合并心血管患者，在体重没有任何改变的情况下，8 w后观察到患者的血糖和胰岛素水平明显下降，ISI增加，HOMAIR下降，脂联素水平升高，TNF水平降低，这与Yang等〔11〕的结果基本一致。

　　吡格列酮属噻唑烷二酮类，是胰岛素增敏剂，它是高度选择性、且作用很强的过氧化物酶体增殖激活受体r(PPARr)激动剂。PPARr存在于胰岛素敏感组织，如脂肪、肌肉和肝脏组织中，吡格列酮通过与PPARr结合并使之活化，增加胰岛素敏感性，减少IR;吡格列酮可能促进脂肪细胞的分化和小细胞的数量增加，从另一方面促进脂联素的转录;脂联素在3T3L1脂肪细胞分化的第4天就可能被激活并表达〔12〕，吡格列酮可以增加分化的3T3L1脂肪细胞的表达，并可增加2型糖尿病患者血清脂联素mRNA的表达水平;吡格列酮可通过影响血浆TNFα、1型纤溶酶原激活物抑制剂等影响脂联素的表达。

　　应用吡格列酮治疗2型糖尿病并发心血管病患者，可以增加血清脂联素水平，降低TNFα和FFA，改善IR，从而降低心血管病发生率。

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