血清b-FGF变化与儿童烟雾病的相关性研究

烟雾病是先天性颅底血管发育异常或各种疾病导致的颅内血管异常血管网形成[1]。患病儿童常见症状是脑缺血发作(TIA)或新生血管破裂导致脑出血。依据该病表现,临床分为缺血型和出血型2类。其临床特点包括颈内动脉终末段及Wilhs环进展性狭窄、闭塞,以及颅底出现大量侧支代偿血管。据现有研究表明,人体血管生成受多种细胞因子调控,可分为血管生成刺激因子和血管生成抑制因子,其中血管生成刺激因子起主导作用。而最具有代表性的是碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)。它是一类由基因家族编码的结构相关的蛋白质,1974年成功从牛脑和牛的脑垂体中提取出,发现其对3T3细胞有强烈促进增殖和有丝分裂作用因而得名。在动脉粥样硬化及颈动脉粥样硬化斑块的形成中b-FGF发挥了重要作用,它可以引起血管新生内膜的增厚,并且抑制凋亡。b-FGF是一种血管形成因子的概念首先由Folkman提出,他研究发现b-FGF是潜在的血管生成刺激物,可以刺激毛细血管的生长[2]。而烟雾病常伴随新生血管的形成,本研究拟分析烟雾病与患儿血清b-FGF的关系,从细胞因子的层面探讨儿童烟雾病与血清b-FGF的相关性。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2005年1月-2010年12月在邯郸市中心医院神经外科经脑血管造影(DSA)证实为烟雾病并行EDAS手术治疗的患儿65例,临床上反复有TIA或突发头痛、意识障碍,脑CT检查可见脑出血或有(无)脑梗死,行脑动脉造影检查符合以下标准:①颈内动脉终末段和/或大脑前动脉起始段和/或大脑中动脉起始段严重狭窄或闭塞;②动脉期在闭塞动脉周围有异常血管网;③上述病变应该是双侧的。排除动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、各种颅内感染、脑肿瘤、唐氏综合征、神经纤维瘤病、颅脑外伤、放射线头部照射及其他原因所致的脑血管病。男37例,女28例;年龄5~18(9.5±5.3)岁,其中≤10岁36例,>10岁29例;以脑缺血为临床症状者51例,以脑出血为临床症状者14例;Suzuki分级:Ⅱ级18例,Ⅲ级22例,Ⅳ级30例,Ⅴ级5例。另选择65例健康儿童作为对照组,男35例,女30例;年龄3~18(8.3±4.2)岁。均经过家长知情同意。

1.2 血清b-FGF测定 抽取受检者肘静脉血5mL,收集后分离血清,-80℃冰箱保存。操作过程严格无菌,采血前均排除感染及应用免疫佐剂或免疫抑制剂患儿,统一存放血清标本。用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)统一检测样本b-FGF的含量。实验所用试剂盒购自福州迈新生物医学技术有限公司,所有操作严格按说明书要求进行。

1.3 统计学处理 数据处理应用SPSS13.0统计软件完成。计量资料用x±s表示,进行t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清b-FGF水平比较 烟雾病患儿血清b-FGF术前为(35.09±15.47)ng/L,术后为(74.98±36.45)ng/L,对照组为(22.62±5.52)ng/L。与对照组比较,烟雾病患儿血清b-FGF水平明显升高(P<0.01),且术后烟雾病患儿的血清b-FGF较术前升高更显著(P<0.01)。

2.2 不同临床症状烟雾病患儿血清b-FGF水平比较 术前出血型和缺血型烟雾病患儿血清b-FGF存在显著性差异(P<0.05),而手术后2种类型比较无显著性差异(P>0.05);2种类型烟雾病患儿术后血清b-FGF均显著升高(P<0.01)。见表1。

2.3 不同Suzuki分级烟雾病患儿手术前后血清b-FGF水平比较 不同Suzuki分级烟雾病患儿血清b-FGF无显著性差异(P>0.05);各Suzuki分级烟雾病患儿手术前后血清b-FGF比较有显著性差异(P<0.01)。见表2。

3 讨论

烟雾病是一种特殊的脑血管疾病,以双侧颈内动脉末端及其大分支血管进行性狭窄或闭塞,且在颅底伴有异常新生血管网形成为特征,起病年龄为5岁和40岁左右的双峰分布,在儿童及青少年中发病率高[3],若不予以干预,病情进行性加重,可引起脑供血不足,智能减退、痴呆,伴脑出血者引起头痛、偏瘫、失语、昏迷,危及生命。烟雾病的病因不明,它的发生发展涉及多个平滑肌细胞及血管新生有关的细胞生长因子的异常。

b-FGF是一类由FGF基因家族编码的结构相关的蛋白质,Lee等[4]首先提出b-FGF是肿瘤血管形成中主要的血管形成因子的概念,具有很强的促进血管内皮细胞分裂及趋化的作用,以及促有丝分裂原生产,刺激内皮细胞产生胶原酶促使降解基底膜等作用。大量研究证实b-FGF具各丝裂原活性,还能参与新生血管的形成,在儿童烟雾病的发生发展中可能起重要作用[5]。本研究对血清中b-FGF进行定量测定,发现健康对照组明显低于烟雾病患儿。其原因可能在于:脑缺血烟雾病患儿颅底大量异常新生血管网形成与b-FGF对脑血管的再生和重塑作用密切相关。Cheung等[6]在鼠脑缺血再灌注实验中观察到明显的脑缺血和水肿,伴随着脑毛细血管新生数目增加,额部和纹状体皮质b-FGF表达增强,在脑缺血损伤中新生毛细血管数目增加与b-FGF的表达增强呈正相关。此外,b-FGF还有很强的血管扩张作用,可以优先扩张脑血管甚至特异性扩张梗死周围血管而不引起全身血管扩张,增加半暗带的血供,减少梗死面积。Kobatake等[7]发现b-FGF干预下,大脑前、中动脉供血区脑血流增加了近4倍,脑梗死面积减少了57%。

烟雾病不仅血管闭塞引起脑缺血,另一主要特点是烟雾状异常血管网的形成,破裂后导致脑出血。烟雾病患儿脑出血的主要原因是颈内动脉系统的狭窄或闭塞,其代偿小血管增生、粗大、扭曲,形成烟雾血管,由于新生血管壁薄,甚至伴有粟粒状小动脉瘤形成,易破裂出血[8]。本研究发现出血型与缺血型烟雾病患儿b-FGF水平比较有显著性差异,机制可能在于b-FGF在中枢神经系统能够刺激星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子(ⅤEGF),促进血管再生[9]。考虑到大脑动脉环及大量新生血管内皮细胞、平滑肌细胞及星形胶质细胞分泌的b-FGF,造成了大脑动脉环前循环系统动脉血管内皮细胞及平滑肌细胞增生,导致血管腔狭窄闭塞,引起脑缺血,烟雾病的新生烟雾血管内皮细胞和平滑肌细胞中b-FGF及其受体免疫活性明显增加,从而促使更多新生血管产生,甚至过度增生,引起破裂出血。

本研究还发现,在对烟雾病患儿实施手术后,血清b-FGF水平较术前明显增加,其原因仍与脑缺氧缺血的神经保护机制有关。手术后,在瘢痕形成过程当中,瘢痕组织内新生的微血管不成熟,微血管管腔被堵塞,血运障碍,使组织处于低氧状态,再加上瘢痕内组织细胞代谢活跃,耗氧量增加,形成瘢痕内缺氧环境,缺氧导致血清b-FGF水平升高。

因此,笔者推测烟雾病患儿b-FGF参与了烟雾病的病理生理过程,其水平升高可能与促进VEGF分泌,刺激血管再生形成异常血管网有关,其更确切机制有待进一步深人研究。

4 参考文献

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[2]Hajrasouliha AR,Sadrai Z,Chauhan SK,et al.b-FGF inducescorneal blood and lymphatic vessel growth in a spatially distinct pat-tern[J].Cornea,2012,31(7):804-809.

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[4]Lee HS,Seol HJ,Kong DS.Moyamoya syndrome precipitated by c-ranial irradiation for craniopharyngioma in children[J].J KoreanNeurosurg Soc,2011,50(6):535-537.

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[7]Kobatake E,Takahashi R,Mie M.Construction of a bFGF-teth-ered extracellular matrix using a coiled-coil helical interaction[J].Bioconjugate Chemistry 2011,22(10):2038-2042.

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