代谢综合征患者血浆线粒体偶联因子-6含量变化

　　作者：马健1,徐岩2　　作者单位：1.解放军401医院干部一科，山东 青岛　266061;2.解放军济南军区总医院

　　【摘要】目的：研究代谢综合征(MS)患者血浆线粒体偶联因子-6(CF-6)含量的变化。方法：选择我院住院MS患者100例为MS组，健康成人20例为正常对照组，用放射免疫方法测定所有研究对象静脉血浆中CF-6浓度并进行比较。结果：MS组患者外周静脉血浆CF-6浓度较正常对照组明显升高[(358±51) pg/ml比(265±40) pg/ml，P<0.01]，且MS组各亚组CF-6浓度均明显高于正常对照组(P均<0.01)。结论：代谢综合征患者血浆线粒体偶联因子-6浓度明显升高，在代谢综合征的发病中具有一定的病理生理意义。

　　【关键词】 内皮缩血管肽类,代谢综合征X,高脂血症

　　Abstract：Objective： To investigate change of plasma level of mitochondrial coupling factor-6 (CF-6) in patients with metabolic syndrome (MS).Methods： A total of 100 MS inpatients from our hospital were enrolled as MS group and another 20 healthy adults were regard as normal control group.Venous plasma CF-6 levels were determined by radioimmunoassay in all subjects and the results were compared then.Results： Plasma level of CF-6 in peripheral vein was significantly higher in MS group than that of normal control group [(358±51) pg/ml vs. (265±40) pg/ml， P<0.01]， and concentrations of CF-6 in subgroups of MS group were significantly higher than that of normal control group (P<0.01 all).Conclusion： Plasma concentration of mitochondrial coupling factor-6 significantly increases in patients with metabolic syndrome， and it possesses pathophysiological significance in onset of metabolic syndrome.

　　Key words：Endothelins; Metabolic syndrome X; Hyperlipidemia

　　线粒体偶联因子-6(mitochondrial coupling factor-6， CF-6)， 为近年发现的一种由76个氨基酸组成的缩血管活性肽，也被认为是迄今所知的体内唯一的内源性血管舒张因子-前列环素(prostacyclin， PGI2)合成的抑制因子[1]。2001年日本学者Osanai等发现CF-6亦存在于血管内皮细胞膜，并能释放入血液循环，具有强烈的血管收缩效应，导致动脉血压升高[1-3]。本研究采用放射免疫分析法，测定以2005年4月国际糖尿病联盟(IDF)诊断标准入选的代谢综合征(MS)患者的血浆CF-6含量，以探讨 CF-6在MS发病中可能的病理生理意义。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　根据2005年4月IDF诊断标准： (1)中心性肥胖(欧洲男性腰围≥94cm，女性腰围≥80cm，不同种族腰围有各自的参考值);(2)合并以下四项指标中任二项：甘油三酯(TG)水平升高：>150mg/dl(1.7mmol/L)，或已接受相应治疗;高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平降低：男性<40mg/dl(0.9mmol/L)，女性<50mg/dl(1.1mmol/L)，或已接受相应治疗;血压升高：收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压;空腹血糖(FPG)升高：FPG≥100mg/dl(5.6mmol/L)，或此前已诊断2型糖尿病或已接受相应治疗。入选2005年4月～2007年3月的住院患者100例，男62例，女38例，平均年龄(62±13)岁。全部患者同时给予降压、降脂和抗血小板聚集治疗。正常对照组：临床体检已排除循环系统、消化系统及其它器质性疾患的健康成人20例，既往病史无任何心血管疾病及其它特殊疾病，年龄20～55，平均(59±13)岁。

　　1.2　方法

　　患者于入院后填写知情同意书。记录患者血压、血脂、体重、FPG、餐后2h血糖、腰围、臀围等。 标本采集：于清晨抽取病人空腹静脉血2ml。血样加入乙二胺四乙酸二钠1 mg/ ml的抑肽酶 500IU/ ml (均为Sigma公司产品)的试管中混匀，4℃ 3000 r/min离心10min，分离血浆，血浆标本置入-70℃冰箱中保存，备放免法测定CF-6。

　　1.3　CF6检测

　　应用放射免疫测定方法：按美国Pheonix phaxmacentical公司提供的放免试剂盒要求来进行测定。

　　1.4　统计学处理

　　应用SPSS 10.0统计软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差(x-±s)表示，两组数据间的差异显著性分析用t检验，多组数据间用方差分析q检验。P<0.05为差异有显著性。

　　2　结　果

　　MS患者外周静脉血浆中CF-6浓度(358±51)pg/ml较正常对照组(265±40)pg/ml明显升高(P<0.01)，各亚组的CF-6浓度亦均较正常对照组明显升高(P<0. 01)，见表1。表1　代谢综合征各亚组与正常对照组血清CF-6浓度比较

　　3　讨　论

　　CF-6是线粒体内H+-ATP 合酶的一个亚单位，是基本的能量转导物质，并参与三磷酸腺苷(ATP)的合成[3]。1998年日本学者Osanai等首次从自发性高血压大鼠(SHR)组织中提取纯化[1]。人的CF-6是由76个氨基酸组成，分子量为8.9kDa，是迄今发现的唯一的内源性PGI2合成抑制因子。2001年Osanai等进一步实验证实：在体外培养的人脐静脉血管内皮细胞表面发现CF6，并能释放入血液循环，抑制磷脂酶A2的活性，减少质膜花生四烯酸释放，从而影响PGI2合成，具有强烈的血管收缩效应[1-3]，同时证实高糖能够促进CF-6的分泌[2]。内皮细胞膜表面CF-6释放量增加程度与切应力增加程度一致[4]。实验还发现CF-6在SHR组织和血液中的含量升高，去甲肾上腺素升高血压不影响血浆CF-6的含量;静脉注射重组CF-6使大鼠出现血压升高的同时抑制PGI2的合成;静脉注射CF-6特异性抗体降低血压同时出现血浆PGI2的升高;环氧化酶抑制剂吲哚美辛能完全消除CF-6特异性抗体的降压作用，提示CF-6是循环中内源性血管收缩物质[3]。由此推测CF-6可能参与了人类高血压病的发病机制，并可能与多种心血管疾病过程有关。

　　代谢综合征(MS)，是近年关注的热点，主要表现为高血糖、高血压、高血脂、肥胖以及合并发生的多种代谢异常。MS的核心是胰岛素抵抗。产生胰岛素抵抗的原因有遗传性(基因缺陷)和获得性(环境因素)两个方面。基因缺陷可发生在胰岛素受体和受体后信号转导的各个途径，获得性因素包括胰岛素受体抗体、某些升糖激素、胰岛淀粉样多肽、慢性高血糖、高血脂毒性、生活方式西方化以及饮食结构不合理等。内脏脂肪堆积是MS的重要特征，也是导致胰岛素抵抗的主要原因。脂肪在内脏堆积还会引起分泌瘦素、脂联素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、血管紧张素、纤溶酶原抑制物-1 (PAI-1)等。

　　近年有研究发现高血压患者、糖尿病以及急性心肌梗死患者血浆CF-6含量明显升高[4-7]。我们本次观察也发现，以2005年4月IDF标准诊断的代谢综合征各亚组的患者血浆CF-6含量明显升高。肥胖合并血糖、血压升高的患者血浆CF-6含量明显升高，证实了以上研究结果。此外，其中中心性肥胖加血脂中TG和HDL-C异常而暂无空腹血糖异常和高血压病的患者血浆CF-6含量亦明显升高。提示血浆CF-6这种缩血管物质不仅与高血压和高血糖密切相关，中心性肥胖和血脂代谢异常也与其相关。其原因可能为：(1)由于胰岛素抵抗、高脂毒性或者脂肪堆积引起的某些血管活性物质的分泌;(2)脂肪组织通过局部和全身信号网络调节能量代谢，使机体适应不同的代谢状态，从而刺激参与能量代谢的CF-6水平升高。由此推测CF-6水平可能在以代谢综合征为基础的心脑血管疾病的早期即可出现升高。

　　综上所述，本研究发现以中心性肥胖为基础的MS的患者血浆CF-6水平明显升高，提示循环CF-6可能是新的以MS为基础的心脑血管疾病的发病因子，可能作为疾病防治的新指标。目前对CF-6的研究尚不深入，对CF-6在肥胖、糖、脂代谢异常及高血压等疾病的作用及其机制，以及它在以上疾病中与其它血管活性物质的相互关系有待进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1]Osanai T， Okada S， Sirato K， et al.Mitochondrial coupling factor 6 is present on the surface of human vascular endothelial cells and is released by shear stress[J].Circulation,2001,104(25)：3132-3136.

　　[2]Osanai T， Kamada T， Fujiwara N， et al.A novel inhibitory effect on prostacyclin synthesis of coupling factor 6 extraceted from the heart of spontaneously hypertensive rats[J]. J Biol Chem,1998,273 (48)：31778-31783.

　　[3]Osanai T， Tanaka M， Kamada T， et al.Mitochondrial coupling factor 6 as a potent endogenous vasoconstrictor[J]. J Clin Invest,2001,108 (7)：1023-1030.

　　[4]Ando J， Tsuboi H， Korenaga R， et al.Differential display and cloning of shear stress-responsive messenger RNAs in human endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun,1996,225(2)：347-351.

　　[5]Moser TL，Stack MS，Asplin I et al.Angiostatin binds ATP synthase on the surface of human endothelial cells[J].Proc Natl Acad Sci USA， 1999,96(6)：2811-2816.

　　[6]蒋宏峰，范英鲜， 丁文惠，等.心血管疾病患者血浆CF 6 的含量变化[J].放射免疫学杂志，2003,16(3)：131-134.