炎症组织中CD40/CD40L与白细胞介素-8和单核细胞趋化蛋白-1的相关性
发表时间：2010-03-22 浏览次数：639次
作者：李男男，张志民，王金蕊综述 高文信审校 作者单位：吉林大学口腔医院牙体牙髓病科 吉林 长春 130041 【摘要】 CD40/CD40L相互作用可促进多种细胞前炎症细胞因子和趋化因子的产生，如白细胞介素（IL）-8和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1，而IL-8和MCP-1可趋化炎症细胞向炎症部位聚集，从而调节炎症的发生和发展。下面就CD40/CD40L与IL-8和MCP-1在炎症组织中的相关性以及CD40/CD40L诱导IL-8和MCP-1的调节因素等作一综述。
【关键词】 CD40； CD40L； 白细胞介素-8； 单核细胞趋化蛋白-1
Progress of correlation between CD40/CD40L and interleukin-8 and monocyte chemotactic protein-1 in inflammatory tissue LI Nan-nan, ZHANG Zhi-min, WANG Jin-rui, GAO Wen-xin. （Dept. of Conservative Dentistry and Endodontics, College of Stomatology, Jilin University, Changchun 130041, China）
[Abstract] The interaction of CD40/CD40L can promote the production of many proinflammatory cytokine and chemokine, such as interleukin（IL）-8 and monocyte chemotactic protein（MCP）-1, which can cause the accumulation of inflammatory cells to the sites, in order to regulate the generation and development of inflammation. This article is a review about the correlation between CD40/CD40L and IL-8, MCP-1 and regulate factors in which CD40/CD40L induce IL-8, MCP-1.
[Key words] CD40； CD40L； interleukin-8； monocyte chemotactic protein-1
研究表明，CD40/CD40L与白细胞介素（interle-ukin，IL）-8和单核细胞趋化蛋白（monocyte chemo-tactic protein，MCP）-1在炎症发生、发展过程中起重要作用。下面就CD40、CD40L、IL-8和MCP-1的功能，CD40/CD40L与IL-8和MCP-1在炎症组织中的相关性以及CD40/CD40L诱导IL-8和MCP-1的调节因素等作一综述。
1 CD40、CD40L、IL-8和MCP-1的功能
1.1 CD40
CD40为Ⅰ型跨膜糖蛋白，属肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族成员，主要见于B淋巴细胞，也存在于血管内皮细胞、表皮树突细胞、单核（或）巨噬细胞、胸腺上皮细胞、造血前体细胞和成纤维细胞。
1.2 CD40L
CD40L为CD40的配体，属于Ⅱ型跨膜糖蛋白，又称肿瘤坏死因子相关活化蛋白（TNF-related activation protein，TRAP）。CD40L主要表达于CD4+ T细胞表面且表达谱广。CD40L为体内特异性免疫反应系统中一对重要的共刺激分子，参与机体的体液免疫和细胞免疫反应[1]。在B细胞的活化与增殖分化、抗体产生以及IgG、IgA和IgE转换中起关键作用。多种研究证明，在炎症疾病中CD40表达增强，CD40/CD40L相互作用可促进多种细胞前炎症细胞因子和趋化因子的产生，在炎症疾病发生发展过程中起重要作用。
1.3 白细胞介素-8
IL-8是由单核细胞、某些基质细胞产生的炎症递质和趋化因子，主要通过影响中性粒细胞、淋巴细胞的功能在炎症过程中发挥作用。IL-8可介导中性粒细胞、淋巴细胞与内皮细胞之间的相互作用，使中性粒细胞、淋巴细胞到达炎症部位并诱导其活化，增强白细胞的活性和吞噬作用，从而发挥抗炎或治炎作用。
1.4 单核细胞趋化蛋白-1
MCP-1为单核和（或）巨噬细胞趋化因子，能激活和趋化单核和（或）巨噬细胞。MCP-1对淋巴细胞、自然杀伤细胞和嗜碱性粒细胞也有趋化活性，诱导单核细胞、内皮细胞表达黏附分子，使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集，并且可引起嗜碱性粒细胞强烈的组胺释放。
2 CD40/CD40L与IL-8和MCP-1的相关性
2.1 CD40与IL-8
Péguet-Navarro等[2]用免疫沉淀和凝胶电泳分析证实：CD40表达于表皮基底细胞层；在培养的角质形成细胞上，干扰素（interferon，IFN）-γ可正调节CD40的表达；用CD40L基因转染的成纤维细胞与表皮基底细胞共同培养，CD40与CD40L的相互作用致IL-8和TNF-α分泌增加。Willermain等[3]采用CD40L基因转染的成纤维细胞与人视网膜色素上皮细胞（human retina pigment epithelialcell，hRPEC）共同培养，用流式细胞仪检测hRPEC上CD40表达，通过酶联免疫吸附测定法测定IL-6、IL-8等因子。结果显示，IFN-γ激活hRPEC表达CD40，且CD40与CD40L相互作用导致IL-6和IL-8的表达。另外，在发炎的肠道的成纤维细胞上，CD40与CD40L相互作用促进IL-8的产生[4]。
2.2 CD40与MCP-1
Henn等[5]发现，CD40与其配体结合诱导内皮细胞表达MCP-1。Inoue等[6]在动脉粥样硬化小鼠模型上通过转染mcp-1基因的一个N末端缺失型突变体来阻断MCP-1，以限制小鼠主动脉根部动脉粥样硬化病变的进展，结果发现，CD40和CD40L在动脉粥样硬化组织中表达下降。Tanaka等[7]将人供体血小板以不同的比率与肾小球膜细胞共培养，通过反转录聚合酶链反应和酶联免疫吸附测定法测定MCP-1的合成。结果在肾小球膜细胞与血小板的比率为1∶100时，细胞-细胞的单独接触试验诱导mcp-1 mRNA及其蛋白表达增加近20倍；而通过中和抗体来阻断CD40/CD40L，可导致MCP-1产物减少近60%。可以肯定，CD40在肾小球膜细胞上功能性地表达。
Khan等[8]在观察感染螺旋线虫且CD40L缺陷（CD40L－ / －）小鼠的过程中发现，此类小鼠产生MCP-1、IL-4和小鼠黏膜MCP-1的能力以及杯状细胞反应均明显降低。Garlichs等[9]以17名短暂性缺血发作患者、60名完全脑出血患者和15名对照者为研究对象发现，急性脑缺血患者与对照组相比较可见血小板上的CD154和单核细胞上的CD40显著增高，MCP-1显著升高。他们认为，急性脑缺血患者呈现出CD40系统的增量调节，足以导致患者体内的促炎症反应、促动脉粥样化和促血栓形成的环境。
另外，CD40与CD40L的相互作用还可同时促进IL-8和MCP-1的产生来调节炎症反应的发生发展。Propst等[10]在研究促炎症反应与辅助性T细胞2衍生的细胞因子对呼吸道上皮CD40分子功能的效应时发现，呼吸道上皮表达CD40分子，上皮细胞CD40分子交联诱导正常T细胞的表达以及分泌活性调节因子（regulated activation normal T cell express and secrete，RANTES）、MCP-1和IL-8与细胞黏附分子-1的表达显著增加，TNF-α、IL-1β、IL-4和IL-13对呼吸道上皮细胞CD40参与的炎症递质有正调节作用。重要的是，TNF-α和（或）IL-1β对RANTES、MCP-1、IL-8和血管间细胞黏附分子-1的表达有增强的效应，而CD40分子的联结增强了呼吸道上皮对此效应的敏感性。van Kooten等[11]在通过不同的染色方法研究CD40/CD40L在肾脏的间质浸润中的作用时发现，CD40表达于小管基底外侧的分泌部。在这些细胞的表面，CD40与CD40L交联，利用CD40L转染的小鼠成纤维细胞导致IL-8、MCP-1和RANTES的生成显著上调。由于IL-8、MCP-1的生成量增多，故在CD40活化后的刺激指数由2倍变成了7倍[11]。
3 CD40/CD40L相互作用诱导IL-8和MCP-1
生成的调节因素
3.1 干扰素-γ
Altenburg等[12]发现，CD40L和CD40的相互作用必需要有IFN-γ的相互作用，才能诱导趋化因子在子宫颈癌的肿瘤细胞中高水平表达；同时，在所培养的宫颈癌细胞中，CD40呈高水平表达，但对MCP-1的诱导却明显低于同类非致瘤性细胞株；经过IFN-γ的致敏作用，CD40与CD40L相互作用诱导MCP-1表达量超过未经IFN-γ致敏的20倍。人类子宫肌层成纤维细胞表面Thy-1抗原分为阳性和阴性亚群，在被IL-1β刺激后，这两种亚型均能产生促炎症反应细胞因子，但只有Thy-1+抗原产生MCP-1；只有当Thy-1+抗原经IL-1β和IFN-γ处理后才上调CD40的表达。在Thy-1+抗原中加入CD40，可诱导IL-6、IL-8和MCP-1[13]。
Gelbmann等[14]用2.0×105 U/L的IFN-γ作用于人类原代结肠固有层成纤维细胞（primary coloniclamina propria fibroblasts，PCLF），72 h后，62.5%的PCLF表面呈现CD40诱导；在所培养的PCLF中，与未加入IFN-γ相比较，IFN-γ能单独增加IL-8的分泌1.5～5倍；加入质量浓度1 μg/L的CD40L 增加IL-8、IL-6和MCP-1的分泌是未加入CD40L的2.5～18倍；如果在PCLF中只有CD40L而没有IFN-γ，却无此种效果。D′Aversa等[15]在检测人类免疫缺陷病毒性脑炎大脑中的小胶质细胞上CD40的表达时发现，在人类免疫缺陷病毒感染性脑组织中，CD40阳性小胶质细胞明显增加，而且经IFN-γ和CD40L处理并培养的小胶质细胞诱导出了MCP-1的表达。
3.2 白细胞介素-17
体外研究表明，IL-17可协助CD40L促进肾脏上皮细胞分泌IL-8、MCP-1、IL-6和RANTES。在体内，给予小鼠IL-17会导致其中性粒细胞增多症[16]。
3.3 白细胞介素-1
IL-1参与肾小管上皮细胞的活化并导致其CD40表达上调，进而促进IL-8生成增多，但对促进MCP-1的生成效果不显著[17]。另外也有报道称，前列环素促进CD40L刺激的肺动脉内皮细胞内MCP-1的生成[18]。
4 结束语
综上所述，CD40/CD40L相互作用可在多种细胞内促进IL-8和MCP-1的生成，因而在炎症反应中具有举足轻重的作用。相信随着对CD40与IL-8、MCP-1研究的逐渐深入，以CD40和IL-8、MCP-1为靶点来治疗炎症性疾病会具有重要的临床意义。
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