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    《肿瘤学》

    套细胞淋巴瘤6例临床病理分析

    发表时间：2010-05-07  浏览次数：476次

    　　作者：苗亚军，杨文秀，黄韵红，钟愉 作者单位：1.贵州省肿瘤医院 介入淋巴瘤科， 贵州 贵阳 550004;2. 贵阳医学院 病理学教研室， 贵州 贵阳 550004 贵州省省长基金资助项目(S2004-18)，贵阳医学院博士启动基金(C2005-1)，贵州省卫生厅科技项目(G2005-2)。

    　　【关键词】 淋巴瘤，B细胞; 淋巴瘤，非霍奇金; 病理学

    　　套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma ,MCL)是一种小B细胞淋巴瘤，在以往的淋巴瘤分类中命名不甚统一，世界卫生组织对淋巴造血组织肿瘤分类标准认为MCL是一种具有独特临床病理特征的非霍奇金淋巴瘤(nonHodgkin lymphoma,NHL)亚型，具有独特的临床、病理形态学、免疫表型及遗传学特征[1]。收集2007年5月～2008年5月6例套细胞淋巴瘤，观察其临床病理特征及随访患者，探讨诊断和鉴别诊断要点，以提高基层医院医生对MCL的认识。

    　　1 资料与方法

    　　1.1 病例收集

    　　收集诊断为小B细胞淋巴瘤的病例10例，复习所有病例的常规HE切片，并进行免疫组织化学染色标记。根据2001年WHO淋巴造血组织肿瘤分类[1]进行筛选，从中筛选出6例病例纳入研究。

    　　1.2 方法

    　　常规苏木素伊红染色，免疫组织化学染色采用SuperwisionTM两步法，抗原修复采用热修复。6例均标记CD20、CD5、CD79a、cyclinD1、CD10、Bcl2、CD3及Ki67，标记所用一抗及染色试剂盒均购自DAKO公司。以反应性增生淋巴结做阳性对照，PBS代替一抗作空白对照。CD20、CD5、CD79a、CD10、CD3及Bcl2为单克隆抗体，稀释度1∶100，阳性信号位于细胞膜、Bcl2阳性信号位于细胞浆;Ki-67为单克隆抗体，稀释度1∶100，阳性信号位于细胞核;cyclin D1为多克隆抗体，稀释度1∶150，阳性信号位于细胞核。

    　　1.2 随访

    　　以病人诊断之日为随访开始时间，随访资料见表1。表1 6例MCL随访资料(略)

    　　2 结果

    　　2.1 临床情况

    　　6例患者，年龄47～71岁，中位年龄58岁。4例发生于结内，2例为结外。2例累及骨髓，2例结外原发者有淋巴结累及。6例均经CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)方案正规化疗4～6周期后缓解或部分缓解，2例在6个月内复发且均累及骨髓。6例患者随访时均健在。

    　　2.2 病理组织学特点

    　　肉眼观察：4例结内MCL患者表现为淋巴结不同程度肿大，部分有淋巴结相互粘连，切面为灰白色或灰红色，实性、质地中等或呈鱼肉状;2例结外病例，肠部病变表现为多发大小不等的息肉，扁桃体病变表现为直径2 cm大小的结节。组织学特点：淋巴结或结外组织结构被破坏，由一致的小到中等大小的淋巴细胞增生取代，4例肿瘤细胞呈模糊的结节状排列，2例弥漫分布，肿瘤细胞核圆形或轻度不规则，核仁不明显。1例部分细胞有母细胞化，透明变性的小血管易见。

    　　2.3 肿瘤细胞免疫表型

    　　6例MCL均表达CD20(图1)、CD79a、cyclinD1(图2)及CD5，3例表达Bcl2;6例均不表达CD45RO、CD3和CD10。复发的2例Ki67阳性细胞数为60%左右。

    　　3 讨论

    　　MCL是近年来重新审定的一种特殊类型的小B细胞淋巴瘤，过去由于未被认识，在不同的分类中出现了一些不同的名称，如中心细胞性淋巴瘤(Kiel)、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤(Rappaport)，或归入弥漫滤泡小裂细胞性淋巴瘤(WF)。按照2001年WHO淋巴造血组织肿瘤分类依据，MCL有独特的形态学、免疫表型、遗传学改变及临床过程，故确认为一个独立的淋巴瘤类型[1]。近年来的研究认为，MCL起源于滤泡套区内(innerfollicle mantle)未受抗原刺激的CD5 阳性和CD23阴性的周围性B细胞。以往认为，套细胞淋巴瘤的生存时间以年计算，故将其划分为惰性淋巴瘤，但MCL的中位生存期是3～5年，远短于惰性的小B细胞淋巴瘤，故目前已逐渐将其归为侵袭性淋巴瘤。

    　　MCL发病常见于中老年人，中位年龄60岁，男多于女，约为4∶1或3∶1。MCL初次就诊多为临床III～IV期，常表现为淋巴结肿大，伴有或不伴有肝脾肿大，易发生骨髓侵犯、结外侵犯(如胃肠道)，也有部分病人表现为结外原发。本组6例的平均年龄58岁，男性多于女性(5∶1)，III～IV期5例，II期1例，6例中有2例发现骨髓受累。

    　　MCL肿瘤细胞表达B细胞抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)，并表达CD5、CD43，不表达CD10。本组6例病例均符合套细胞淋巴瘤的免疫表型。套细胞淋巴瘤病人肿瘤细胞内存在t(11;14) (q13;q32)染色体易位，导致cyclinD1的高表达。这一特征性的遗传学改变，决定了cyclinD1表达是MCL诊断的重要条件。MCL来源于滤泡套区细胞，故CD5阳性亦为诊断所必须。Ki67是反映肿瘤细胞增殖活性较好的标记，它与多种肿瘤的临床过程、治疗效果和预后有关。本组病例显示，复发病例、有骨髓侵犯和有肿瘤细胞母细胞化的病例Ki67阳性率较高，表明Ki67亦与MCL的临床过程和预后有关。另外，6例中3例有Bcl2表达，1例可疑表达，但Bcl2表达与MCL的发展和预后的关系还不明确，这些都需要延长随访时间，扩大病例数做进一步研究。

    　　需与MCL进行鉴别诊断的小B细胞淋巴瘤主要有4种。(1)滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma,FL)：肿瘤由中心细胞(核比MCL瘤细胞更不规则)和少部分中心母细胞构成，FL瘤细胞表达CD10，不表达CD5、CD43和cyclinD1;(2)淋巴母细胞性淋巴瘤(Lymphoblastic Lymphoma,LBL)：是高侵袭性淋巴瘤，肿瘤细胞中等偏小，易与MCL母细胞变型混淆，但LBL的瘤细胞核为圆形，核分裂像更多，易见“星空”现象，肿瘤细胞有很高的增殖活性，末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)是其特殊标记，但不表达cyclinD1;(3)小淋巴细胞性淋巴瘤(Small Lymphocytic Lymphoma, B-SLL)：BSLL为惰性淋巴瘤，瘤细胞小、圆形、较规则，可见假滤泡结构，BSLL表达CD5和CD23，但不表达cyclinD1;(4)淋巴浆细胞性淋巴瘤(Lymphoma lymphoplasmatic,LPL)：是中老年常见的惰性淋巴瘤，肿瘤细胞表达B细胞标记CD20和CD79a等，尤其是后者，常有IgM表达，但不表达cyclinD1[3]，常伴血球蛋白血症。

    　　MCL是侵袭性淋巴瘤，临床上难以治疗，对传统化疗反应差，单药化疗有效率40%，联合化疗有效率70%，但患者大多在6～18个月时出现进展，生存期较短，中位生存30～40个月[4]。利妥昔(R)-CHOP方案II期临床试验显示ORR达96%，并有分子生物学缓解，但中位无进展生存期(PFS)仅16.6个月[5]。德国淋巴瘤研究小组对一组122例新诊断MCL患者进行随机III期临床试验(RCHOP方案和CHOP方案)显示，RCHOP与CHOP相比，生存期明显延长[6]。

    　　Forstpointner等[7]报道，RFCM(美罗华、福达拉宾、环磷酰胺、米托蒽醌)方案治疗复发和难治性MCL有效率达58%，且没有严重的不良反应，耐受性好。研究认为，采用新的联合化疗、生物治疗及造血干细胞移植等方法能改善MCL患者的疗效，延长其生存时间[8]。由于MCL的特殊病理特征和临床表现，病理医生和临床医生共同提高对其认识具有重要意义，以提高诊断，增加疗效，改善预后。

    　　【参考文献】

    　　[1]Swerdlow S H,Berger F, Isaacson H K,et al.Mantle Cell Lymphoma[M]//Jaffe ES,Harres NL,Stein H,et al.World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[J].Lyon:LARC press,2001:168-170.

    　　[2]Internationnal Lymphoma Study Group (ILSG) .A clinical evaluation classification of nonHodgkin’s lymphoma.the nonHodgkin’s lymphoma classification project[J].Blood,1997(89):3909-3918.

    　　[3]朱雄增.套细胞淋巴瘤的诊断和鉴别诊断[J].临床与实验病理学杂志，1999(1):80-81.

    　　[4]Dreyling M,Lenz G,Hoster E,et al. Early consolidation by myeloablative radiochemothrapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression free survival in mantal cell lymphomaresults of a prospective randomized trial of the Eurropean MCL network [J].Blood,2004(105):2677-2684.

    　　[5]Howard OM,Gribben JG,Neubeyg DS, et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progressionfree survival [J].J Clin Oncol,2003(20):1288-1294.

    　　[6]Kaufmann H,Raderr M,wohrer S,et al.Antitumor activity of rituximab plus thalidomide in patients weth relapsed/refractory mantle cell lymphoma[J].Blood, 2004(104):2269-2271.

    　　[7]Forstpointner R,Dreyling M,Repp R, et al.The addition of ritaximab to a combination of fudarabine,cyclophosphamide,mitoxantrone(FCM)significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas:results of a prospective randomized study of the German LowGrade Lyphoma Study Group[J].Blood,2004(104):3064-3071.

    　　[8]Torlako YICE,Nislsens S,Vyberg M. et al.Antibody selection in immunohistochemical detection of cyclinD1 in mantle cell lymphoma[J].AM J Clin Pathol,2005(5):782-789.