肿瘤坏死因子与脑缺血再灌注损伤
发表时间：2010-06-04 浏览次数：527次
作者：高敏 综述，董秀兰 审校 作者单位：辽宁医学院附属第一医院神经内科，辽宁 锦州 121001
【摘要】肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种具有广泛生物学功能的细胞因子,参与机体免疫应答和炎症反应。脑缺血再灌注后脑内TNF-α的表达增加,在再灌注损伤病理过程中TNF-α具有损伤与修复双重作用。其作用机制与致炎、促凝血机制、血脑屏障破坏、诱导缺血耐受及神经生长因子生成等有关。
【关键词】 肿瘤坏死因子(TNF-α) 脑缺血再灌注
Tumor Necrosis Factor and Cerebral Ischemia-reperfusion Injury
GAO Min，DONG Xiulan
(Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121001 China)
Abstract: Tumor necrosis factor - α (TNF-α) is a cytokines with a wide range of biological functions, involved in immune response and inflammatory responses. Expression o f TNF-α increase in the brain after cerebral ischemia-reperfusion. In the pathological process of ischemia-reperfusion injury, the TNF-α has a dual role of both damage and repair. Its mechanism is relevant to proinflammatory, procoagulant mechanisms, blood- brain barrier damage, induction of ischemic tolerance and the generation of nerve growth factor. Research in the latest years on the TNF-α and cerebral ischemia-reperfusion injury is summarized as follows.
Key words:Tumor necrosis factor - α (TNF-α); cerebral ischemia-reperfusion
1 TNF-α在脑缺血再灌注损伤过程中的表达
许多研究表明,脑缺血再灌注后,脑内TNF-α的表达迅速增加。Liu[1]等于1994 年最先用Northern印迹方法观察到,缺血侧皮质神经元在缺血后1 h即有TNF-α mRNA 表达,3～12 h显著增加;双重印迹、免疫荧光染色显示, TNF-α来源于神经纤维,并通过轴索通路传递。有些学者[2] 研究认为,细胞因子在脑缺血后迅速表达提示即早基因,比如c-fos、NF-κB 可能激发了细胞因子的调节转录过程;另一方面,脑细胞因子水平下降与内源性控制系统产生特殊细胞因子拮抗剂和(或) 其他可能的抗炎分子如转化生长因子2β有关。
2 TNF-α在脑缺血再灌注损伤中的作用机制
2.1 TNF-α增加血脑屏障的通透性 Cong[3]等发现TNF-α与再灌注中血脑屏障(BBB)通透性的改变密度有关。小鼠MCAO 1 h，再灌注2 h，可见神经元、星形细胞和室管膜细胞上有TNF-α表达,再灌注6 h，开始出现BBB破坏，12 h BBB破坏范围明显增大，24～48 h BBB破坏程度无明显变化。应用TNF-α抗体可明显减轻BBB破坏，说明TNF-α是导致再灌注中BBB通透性指标的重要炎性介质。
2.2 TNF-α能引起白细胞浸润，炎症因子聚集 TNF-α能增加血管内皮细胞的通透性,对中性、单核及淋巴细胞均有趋化活性,导致白细胞在局部的聚集、浸润;临床研究也发现,在脑缺血患者急性期，血浆中的TNF-α、IL-β、IL-6等炎性细胞因子亦有明显升高[4]。还有研究结果也显示[5]，在脑缺血再灌注早期半小时和1小时组的TNF-α、IL-1β同模型组相比有明显升高，IL-6的升高稍晚，但升高持续至24 h,这提示局灶性脑缺血再灌注后，炎性细胞因子在继发性脑损伤中起着非常重要的作用。
2.3 TNF-α诱导了细胞间黏附分子(ICAM-1)表达 相关分析发现[6],TNF - α的表达与ICAM - 1 的表达呈正相关,时间上TNF - α的表达早于ICAM - 1 的表达,空间上二者一致,推测为TNF - α诱导了黏附分子的表达,高浓度的TNF-α在脑缺血中可能通过介导粘附分子( ICAM)增多，引起血管炎性反应，使血液中TXA2 活性增加、血管舒张因子下降和ET增加而导致血管收缩，加重脑缺血。
2.4 TNF-α加速了细胞凋亡 有实验研究显示[7]：脑缺血及再灌注后存在明显的细胞凋亡，表明凋亡机制参与了缺血再灌注脑损伤，凋亡神经元主要分布在脑梗死周围(即缺血半暗区)，与TNF-α的表达区域一致;在时间进程上，TNF-α 的高峰在再灌注24 h，再灌注24 h以后逐渐减少，而细胞凋亡的高峰在再灌注24～48 h, 这说明从TNF-α表达到细胞凋亡需要时间过程，推测这一过程正是触发凋亡级联反应的过程。
2.5 抑制核因子Kappa B(NF-κB)的活性 NF-κB是一种调节抗凋亡基因表达的转录因子，在脑损伤后被激活并且有保护作用[8]。脑缺血后在缺血中以及半暗带NF-κB活性下降，且其活性受抑的分布区与TNF-α过多表达和凋亡带明显交叠，提示TNF-α通过抑制NF-κB的活性而增强脑细胞对TNF-α的细胞毒性的感染性。
2.6 TNF-α与氨基酸的关系 脑缺血后, 兴奋性氨基酸在缺血区及缺血半影区的浓度明显增高, 谷氨酸在缺血性脑损伤发病机制中起重要作用。已证实谷氨酸受体激活能诱导促炎细胞因子的表达[9], 另外Zou 等[10]研究发现TNF -α增强亚剂量谷氨酸的神经兴奋毒性损伤可能是神经炎症反应的重要机制之一, 且表明TNF-α和谷氨酸对神经元死亡有协同作用。TNF-α可抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取, 增高细胞外谷氨酸的浓度[11]。
3 展望
脑缺血再灌注后TNF-α的表达参与了脑缺血再灌注损伤病理过程,具有损伤、保护及修复多重作用,但因神经元的不可再生性,故其损害作用更为明显。许多学者尝试通过拮抗TNF-α 及抑制TNF-α的表达来治疗急性缺血性脑血管疾病的试验研究,已取得不少进展,但目前仍存在一些问题需要予以进一步解释:对TNF-α与脑缺血再灌注损伤关系及作用机制的深入研究,将为急性缺血性脑血管疾病的治疗开拓新的途径。
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