脑出血后不同时期脑水肿的形成机制

　　作者：张其瑞，吴林 作者单位：1.广西中医学院2006级硕士研究生2班，广西南宁530001;2.广西中医学院第一附属医院神经内科，广西南宁530023

　　【关键词】 脑出血;脑水肿

　　原发性脑出血(ICH)的致残率和病死率均较高，脑出血后脑水肿是患者症状加重的一个重要原因，严重影响病人的预后。近年来越来越多的学者对其进行深入研究，并取得了一些新进展。现将脑出血后不同时期脑水肿的形成机制作一介绍。

　　1 脑出血后超早期水肿的形成机制

　　1.1 血肿占位效应与继发出血

　　占位效应引起的脑水肿主要是通过机械性压力和颅内压增高引起。Wagner等[1]在猪脑出血模型完成3h后将组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator, tPA)注入血凝块中，1h后吸除融化的血块，tPA溶解血块和抽吸术治疗可消除原血肿体积的72%，能明显解除对周围脑组织的压迫，缩小脑水肿体积，并可防止进一步的血管源性水肿。Qureshi等[2]认为，血肿持续扩大是脑出血后最初3h内神经功能恶化的最主要原因。传统观点认为，血肿扩大是因为动脉或静脉单个出血点的持续出血或再出血，但Mayer[3]认为，它是血肿周围脑组织多个部位的再次出血。

　　1.2 血肿内血浆蛋白渗出和血凝块回缩

　　Wagner等[4]观察到，猪脑叶出血1h后，血肿周围脑水分高于对侧10%，血肿周围区域血浆蛋白免疫活性强，此时血管内的伊文思蓝尚未进入脑组织，提示血脑屏障完整。说明水肿区蛋白来自血肿本身，即脑出血后血肿腔内的大量蛋白渗入到血肿周围脑组织间隙，导致渗透压升高，形成间质性脑水肿。即脑出血超早期CT显示的病灶周围低密度区主要是凝血块回缩、血浆蛋白渗出所致。Rohde[5]认为血凝块周围的超早期水肿与流体静压和血凝块回缩有关。

　　2 脑出血后早期水肿的形成机制

　　许多研究均发现，凝血反应与凝血酶参与了脑水肿的形成。Xi等[6]研究认为，凝血是灰白质快速水肿形成的必要条件，而凝血酶则有助于灰质迟发性水肿的形成。Figueroa BE等[7]将全血或加入凝血酶原复合物的血浆注入大鼠脑基底节区亦诱发脑水肿的形成，但在全血中加入特异性凝血酶抑制剂—水蛭素后则脑水肿不再出现，从而进一步证实，凝血酶在ICH后脑水肿形成中起重要作用。

　　3 脑出血后晚期(3天后)水肿的形成机制

　　3.1 红细胞溶解和血红蛋白(Hb)的神经毒性

　　Xi等[8]分别将溶解红细胞和浓缩红细胞经立休定向注入SD大鼠右侧基底节，并于不同时间测定脑组织水分和离子含量。结果发现，溶解红细胞组在24h时即出现明显脑水肿;浓缩红细胞组在最初2天内不产生明显的水肿，但3天后脑组织含水量明显增加。这说明红细胞本身并不会引起脑水肿，脑出血后随着红细胞的破坏，Hb释放蓄积达到一定程度才会造成脑水肿。Bhasin等[9]发现，大鼠基底节注入溶解红细胞24h后出现明显水肿，血脑屏障通透性增高3倍;而注射完整红细胞后3天才出现明显水肿，血脑屏障通透性增高4倍。

　　3.2 炎性细胞的作用

　　3.2.1 白细胞

　　脑出血后6～12h在血肿周围就出现白细胞浸润，48～72h达到高峰[10]。Xue等[11]研究表明，炎性反应不仅与脑出血引起的脑细胞损伤有关，而且炎性细胞浸润与细胞死亡在时间上存在相关性。

　　3.2.2 小胶质细胞

　　小胶质细胞主要通过两条途径发挥细胞毒性作用：①通过与神经细胞直接接触，发挥脑内吞噬细胞作用;②通过释放或分泌一系列神经毒性物质和炎性细胞因子而发挥作用。最近的动物实验表明[12]，脑出血后4h会出现小胶质细胞增生，其反应可持续4周，对神经元造成一定损伤。

　　3.3 炎性介质作用

　　IL-1是促炎性细胞因子，分为IL-1A和IL-1B两种构型。Holmins等[13]研究发现，脑脊液IL-1B在出血后2～3天达高峰，IL-1B增强了炎性细胞和内皮细胞黏附能力，介导脑出血局部炎性反应发生。多数研究发现[14]，在脑出血后继发脑缺血时高浓度IL-6参与神经损伤。TNF是促炎性细胞因子。Castillo等[15]发现，脑出血患者发病后3～4天内血肿周围水肿程度与出血后24h内TNF-α水平呈显著正相关。

　　3.4 补体系统

　　Hua等[16]在动物实验中发现，脑出血后血肿周围组织补体C3、C9在24h后沉积增加，同时Clustein(凝聚素)在72h后也相应增加，应用补体抑制剂N-乙酰可显著减轻脑出血后脑水肿。结果提示，补体系统能促进炎症反应，加重脑水肿。

　　3.5 细胞间黏附分子-1(ICAM-1)

　　脑出血后病变局部及其周围血管内皮细胞通过黏附分子表达上调促使中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等炎性细胞向脑组织浸润，并产生大量的蛋白水解酶，使血脑屏障的通透性增加，导致血管源性脑水肿，加重脑损伤[17]。

　　【参考文献】

　　[1]Wagner KR, Dwyer BE. Hematoma removal, heme, and heme oxygenase following hemorrhagic stroke [J]. Ann NY Acad Sci,2004,1012:237-251.

　　[2]Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP, et al. Spontaneous intracerebral hemorrhage [J]. N Engl J Med,2001,344(19):1450-1460.

　　[3]Mayer SA. Ultra-early hemostatic therapy for intracerebral hemorrhage [J]. Stroke,2003,34(1):224-229.

　　[4]Wagner KR, Xi G, Hua Y, et al. Early metabolic alteration in edematous perihematomal brain regions following experimental intracerebral hemorrhage [J]. J Neurosurg,1998,88(6):1058-1065.

　　[5]Rohde V, Rohde I, Reinges MH, et al. Frameless stereotactically guided catheter placement and fibrimlytic therapy for spontaneous intracerebral hematomas technical aspects atd initial clinical results [J]. Mittim Invasive Neuroswg,2000,43(1):9-17.

　　[6]Xi G, Wagner KR, Keep RF, et al. Role of blood clot formation on early edema development after experimental intracerebral hemorrhage [J]. Stroke,1998,29(12):2580-2586.

　　[7]Figueroa BE, Keep RF, Betz AL, et al. Plasminogen activators potentiate thrombin-induced brain injury [J]. Stroke,1998,29(6):1202-1207.

　　[8]Xi G, Hua Y, Bhasin RR, et al. Mechanisms of edema formation atfer intracerebral hemorrhage: effects of extravasated red blood cells on blood flow and blood-brain barrier integrity [J]. Stroke,2001,32(12):2932-2938.

　　[9]Bhasin RR, Xi G, Hua Y, et al. Experimental intracerebral hemorrhage:effect of lysed erythrocytes on brain edema and blood-brain barrier permeability [J]. Acta Neurochir Suppl,2002,81:249-251.

　　[10]周旭平,包仕尧.急性卒中后脑水肿[J].国外医学:脑血管疾病分册,2005,13(1):16.

　　[11]Xue M, Del Bigio MR. Intracerebral injection of autologouswhole blood in rats:time course of inflammation and cell death [J]. Neursci Lett,2000,283(3):230-232.

　　[12]Xue M, Del Bigio MR. Acute tissue damage after injection of thrombin and plasmin into rat striatum [J]. Stroke,2001,32(9):2104-2169.

　　[13]Holmin S, Mathiese T. Intracerebral and administration of interleukin-1β and induction of inflammation,apoptosis and vasogenic edema [J]. J Neurosurg,2000,92(1):108-120.

　　[14]Henrich-Noack P, Prehn JH, Krieglstein J, et al. Transforming growth factor beta 1 protects hippocampal neurons against degeneration caused by transient global ischemic.Dose-response relationship and potential neuroprotective mechanisms [J]. Stroke,1996,27(9):1609-1615.

　　[15]Castillo J, Davalos A, AIvarez-sabin J, et al. Molecular siguatures of brain injury after intracerebral hemorrhage [J]. Neurology,2002,58(4):624-629.

　　[16]Hua Y, Xi G, Keep RF, et al. Complement activation in the brain after experimental intracerebral hemorrhage [J]. J Neurosurg,2000,92(6):1016-1022.

　　[17]Heo JH, Lucero J, Abumiya T, et al. Matrixmet alleproteinases increase very early during expeerimental cerebral ischemia [J]. J Cerebra Blood Flow Metab,1999,19(6):624-633.