大剂量富露施对老年慢性阻塞性肺病合并肺间质纤维化细胞因子的影响

　　作者：彭丽萍 于振香 吕晓红 许力军 作者单位：吉林大学第一医院呼吸科，吉林 长春 130021

　　【摘要】目的 探讨大剂量富露施治疗老年慢性阻塞性肺病(COPD)合并肺间质纤维化(PIF)时，患者细胞因子的变化。方法 将38例老年COPD合并PIF的患者随机分为2组，对照组18例，除吸氧、呼吸功能训练外，不给予任何治疗。观察组20例，在上述治疗基础上，给予口服富露施600 mg/次，3次/d，疗程为3个月，观察白细胞介素(IL)6，IL8，肿瘤坏死因子(TNF)α及转化生长因子β1(TGFβ1)的变化。结果 观察组治疗后IL6、IL8、TNFα及TGFβ1明显低于治疗前(P<0.05)。对照组治疗后与治疗前比较上述指标无明显变化(P>0.05)。结论 大剂量富露施可使COPD合并PIF患者IL6、IL8、TNFα及TGFβ1表达降低，从而抑制纤维化的进展。

　　【关键词】 富露施 慢性阻塞性肺病 肺间质纤维化 细胞因子

　　The effect of high dose Nacetycysteine on cell factors of patients with old chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with pulmonary interstitial fibrosis

　　PENG LiPing, YU ZhenXiang, Lü XiaoHong, et al.

　　Department of Respiratory, the First Hospital of Jilin university, Changchun 130021, Jilin, China

　　【Abstract】 Objective To study on the retationship between high dose Nacetycysteine and cell factors of patients with COPD with pulmonary interstitial fibrosis (PIF). Methods 38 cases COPD with PIF were randomly divided into control group 18 cases (treated with oxydren therapy and respiratory function exercise only) and observation group 20 cases (treated with the mentioned method and Nacetycysteine 600 mg/per time, 3 times perday orally for 3 months to observe IL6, IL8, TNFα and TGFβ1 levels. Results IL6, IL8, TNFα and TGFβ1 levels after treatment were significantly lower than those before treatment in observation group (P<0.05), but there was no significant difference in control group between before and after treatment. Conclusions High dose Nacetycysteine could depress IL6, IL8, TNFα and TGFβ1 expressions and the development of the patients with COPD and PIF.

　　【Key words】 Nacetycysteine; COPD; pulmonary interstitial fibrosis (PIF); Cell factors

　　近年来，随着对肺间质纤维化(PIF)的深入研究，发现白细胞介素(IL)6、IL8、肿瘤坏死因子(TNF)α及转化生长因子β1(TGFβ1)在PIF的发病过程中起着重要作用。已有研究证明：大剂量富露施能清除体内氧自由基，在特发性PIF的治疗中有辅助的免疫抑制作用〔1〕，我们的研究已证实大剂量富露施可以明显改善老年慢性阻塞性肺病(COPD)合并PIF的临床症状、肺功能及肺CT表现，但大剂量富露施对老年COPD合并PIF细胞因子的影响尚未见报道。本研究旨在探讨大剂量富露施对老年COPD合并PIF患者的治疗作用及其与细胞因子的相关性。

　　1 对象与方法

　　1.1 一般资料

　　38例COPD合并PIF的患者为我院门诊就诊病人，男22例，女16例，年龄68～82岁，平均(75±6.8)岁，随机分为对照组和观察组，两组性别、年龄、平均病程无显著差异。两组患者均有明显的呼吸困难，肺CT呈肺气肿合并纤维化的表现，肺功能为通气功能障碍合并限制性功能障碍。

　　1.2 诊断标准

　　全部COPD患者符合2002年中华医学会呼吸病学分会制定的诊断标准〔2〕，在此标准的基础上出现肺部Velcro啰音或可见杵状指(趾)，肺功能测定结果不完全符合阻塞或限制性通气功能障碍，胸片有点状、结节状、网状、蜂窝状影，肺体积不缩小，CT或HRCT显示肺气肿和PIF双重特点者，诊断为COPD合并PIF。

　　1.3 方法

　　对照组18例，除吸氧、呼吸功能训练外，不给予任何治疗。观察组20例，在上述治疗基础上给予口服富露施(海南金晓制药生产，批号为：96052378)600 mg/次，3次/d，疗程为3个月。

　　采用ELISA法检测患者血液中IL6、IL8、TNFα及TGFβ1含量。 ELISA试剂盒由北京环业泰克生物技术有限公司提供，批号0003178。

　　1.4 统计学方法

　　采用SPSS11.5软件包进行统计处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。

　　2 结 果

　　观察组治疗后IL6、IL8、TNFα和TGFβ1均较治疗前明显降低(P<0.05)。对照组治疗后上述指标较治疗前无明显变化(P>0.05)，组间治疗后比较有显著性差异(P<0.05)。见表1。表1 两组治疗前后IL6、 IL8、TNFα及TGFβ1比较(略)

　　3 讨 论

　　近年许多学者认为PIF早期是由于各种不同或不明原因引起肺泡表面的炎症细胞如巨噬细胞(AM)、淋巴细胞和中性粒细胞等被活化，这些细胞激活一系列链锁反应，多种细胞因子参与转录调控，如TNFα、IL1、IL6、IL8、IL18、白三烯B4、γ干扰素、血小板衍生生长因子(PDGF)、TGFβ、一氧化氮(NO)和多种生物酶类、Ⅰ或Ⅲ型胶原蛋白等。由于这些因子之间的平衡失调，引起肺泡壁、血管、气道的损伤，造成早期肺泡炎、肺实质损伤。

　　国外还有学者发现，免疫系统可参与PIF形成的各个病理阶段〔3〕。有学者〔4〕发现肺泡中AM分泌TNFα于第3天开始升高，第7天达高峰，以后虽有下降但仍维持在较高水平，尤其是第14天后TNFα分泌量仍持续保持在较高水平，而此时肺内胶原沉积继续增加，说明TNFα在早期的肺泡炎症及晚期的纤维化形成及维持中有很重要的作用。袁志明等〔5〕报道大鼠肺泡AM分泌IL6水平在灌注博莱霉素后第3天开始升高，第7天时达高峰，以后虽有下降但仍保持较高水平，表明AM在体内被激活后可能通过分泌IL6而参与早期肺泡炎和后期肺纤维化的形成。近年还有一些学者研究发现氧自由基和清除氧自由基的酶系统的失衡是其发病机制之一〔6〕。TGFβ1可限制某些炎症反应，介导组织修复，如果修复范围过大，则可造成纤维化，而这通常与TGFβ1水平增高相关联〔7〕。COPD合并PIF的发生率近年明显增加，其对健康危害严重，致死率高。目前西医治疗首选药物为糖皮质激素，免疫抑制剂也有一定疗效，但效果均不理想，长期使用副作用多，增加继发感染、呼吸衰竭的可能性。

　　富露施的有效成分为N乙酰半胱氨酸(NAC)，针对发病的3个环节通过抗氧化、抗炎、抑制胶原的合成而发挥作用：①NAC进入体内后迅速脱去乙酰基变为半胱氨酸，半胱氨酸是还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，而GSH是细胞内重要的非酶类抗氧化物，能灭活活性氧，稳定细胞膜及胞内膜结构，稳定胞内重要生命大分子如酶类及蛋白质的功能等，因此NAC能通过补充细胞内GSH水平而增进GSH的抗氧化功能。NAC本身也是一种直接的抗氧化物，能清除羟自由基、过氧化氢以及次氯酸，从而保护肺组织免受氧化损伤〔8〕。②大剂量NAC通过阻止核因子(NF)κB通路的激活〔9〕而抑制TGFβ1、TNFα、IL等致纤维化因子从而抑制炎症反应。③NAC还能通过抑制TGFβ1，抑制人成纤维细胞的增生〔10〕，从而在抑制胶原的合成中起一定作用，阻止PIF的进展。

　　已有研究发现，大剂量富露施可以显著改善COPD合并PIF病人的临床症状、CT表现、肺功能及动脉血氧分压。本研究发现，大剂量富露施治疗后IL6、IL8、TNFα及TGFβ1较治疗前明显降低，说明大剂量富露施通过降低COPD合并PIF患者IL6、IL8、TNFα及TGFβ1表达，从而抑制纤维化的进展。

　　【参考文献】

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　　4 陈佰义,姜 莉，赵洪文，等.肺纤维化大鼠肺泡巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α和血小板源生长因子的研究〔J〕.中华结核和呼吸杂志，1996;19(4):20911.

　　5 袁志明，陈光谨，杜文彬，等.大鼠肺纤维化过程中白细胞介素6的观察〔J〕.中华结核和呼吸杂志，1999;22(10):632.

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　　8 徐 凌，蔡柏蔷.N乙酰半胱氨酸在肺部疾病中的应用进展〔J〕.国外医学·呼吸系统分册，2004;24(6):4136.

　　9 Mercuiio F，Manning AM.NFκBas a primary regulator of the stress response〔J〕.Oncongene，1999;18:613.

　　10 Hagiwara S，Ishii Y，Kitamura S.Aerosolize administration of NAcetylcysteine allenuates lung fibrosis induced by bleomycin in mice〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2000;162:22531.