肺癌患者介入治疗前后凝血、纤溶及血小板功能的变化

作者：张爱华，王 磊，田开荣，汪洪刚，李丽　孙达春，李小亮    作者单位：暨南大学医学院第三附属医院－珠海市人民医院 1检验科 3血液科 珠海 519000；2珠海振国肿瘤康复医院 化疗科 珠海 519000     【摘要】  目的 研究原发性支气管肺癌介入治疗前（A1组）、后（A2组）凝血及纤溶功能的变化。方法 比较A1组(52例)、A2组（52例）及30例对照组（B组）指标。PT、aPTT、TT、Fbg、FⅦ、FⅧ、FⅩ采用光散射比浊法，P选择素（Ps），血管性血友病因子（vWF），尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）采用ELISA法，uPA抑制物（PAI）采用发色底物法测定。结果 1.与B组比较，A1组aPTT、TT、Fbg、FⅧ、Ps、vWF、uPA和PAI均升高（P<0.05～0.01）。2.与A1组比较，A2组Fbg、FⅧ、Ps、uPA和PAI降低（P<0.05～0.01）。结论 原发性支气管肺癌患者凝血及纤溶过度激活，血小板活化，介入治疗后减轻。

    【关键词】  原发性支气管肺癌； 介入治疗； 凝血； 纤溶； 血小板

    Alternation of  Blood Coagulation , Fibrinolytic and Platelet Function Before and After the Interventional Therapy of Primary Pulmonary Carcinoma

    ZHANG Aihua,  WANG Lei，TIAN Kairong, WANG Honggang, LI Li, SUN Dachun, LI Xiaoliang.

    （Third Affiliated Hospital, Medical College of Jinan UniversityPeople’s Hospital of Zhuhai, Zhuhai 519000)

    Abstract： Objective  To study the changes of blood coagulation and fibrinolytic function before the interventional therapy of primary pulmonary carcinama (group A1) and after that (group A2) .Methods  To analyze PT，aPTT，TT，Fbg，FⅦ，FⅧ，FⅩ in group A1 (n=52), group A2 (n=52) and control group (group B n=30) with the light scattering turbidimetry, and Pselectin (Ps), vou Willebrand factor (vWF), urokinase profibrinolytic activating factor (uPA) were examined by ELISA, and uPA’s inhibitor (PAI) with chromogenic substracte. Results  aPTT，TT，Fbg，FⅧ，Ps，vWF，uPA and PAI in group A1 were higher than those in group B(P<0.05～0.01). Fg，FⅧ，Ps，uPA and PAI in group A2 were less than those in group A1 (P<0.05～0.01). Conclusion  The blood coagulation and fibrinolytic function of primary pulmonary carcinoma were over activated, platelet was animated, and abated after interventional therapy

    Key words：  Primary pulmonary carcinoma; Interventional therapy; Blood coagulation; Fibrinolysis; Platelet.

    近年来随着介入放射学的迅速发展，通过血管选择性造影后，经相应动脉将化疗药物注入靶器官的所谓介入治疗已得到广泛应用，恶性肿瘤患者存在一定程度的止凝血功能障碍已为临床所知，但有关介入治疗方法对机体止凝血功能有何影响报道甚少。本文对52例肺癌患者介入治疗前后凝血和纤溶指标进行了检测。

    1  资料与方法

    1.1  对象  原发性支气管肺癌组（A组）：52例，男38例，女14例，年龄41～84岁，平均年龄66.5岁，均为本院住院患者，经病理及CT确诊。本组中央型肺癌38例，周围型肺癌14例。其中鳞癌20例，腺癌24例，小细胞未分化癌8例。52例均有纵膈或肺门淋巴结转移，16例发生胸膜转移，11例发生锁骨上窝或腋窝淋巴结转移，4例合并上腔静脉综合症，3例合并霍纳氏综合征。

    正常对照组（B组）：30名，男20名，女10名，年龄38～71岁，平均62.5岁，为健康在职或离退休人员，排除慢性肝病，糖尿病及血液病者。以上两组人员受检前2周内均未吸烟及服用阿司匹林类药物。

    1.2  方法  介入治疗：采用Seldinger法行股动脉插管做选择性支气管动脉插管造影并灌注化疗药物。化疗药物为氟脲嘧啶（5FU，0.75～1.0 g），卡铂（CPB，400～500 mg），丝裂霉素（MMC，20～30 mg），阿霉素（ADM）或表阿霉素（EPI，50～80 mg），足叶乙甙（VP16，200～400 mg）等。本组病例每3～4周介入1次，每例共进行2次。

    检验指标：清晨空腹静脉采血，尽量不用止血带，取血6.7 ml，2 ml用2%EDTANa抗凝，用于P选择素（Ps）检测，余4.7 ml用3.13%枸橼酸纳抗凝，用于其它项目检测。A组第一次介入前（40例，A1组）和第二次介入后（40例，A2组）2周左右抽血送检，B组一次抽血送检。项目：Ps，血管性血友病因子（vWF），尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）采用ELISA法，uPA抑制物（PAI）采用发色底物法，置标本于美国宝特ELX800型全自动酶标仪上自动检测。PT、aPTT、TT、Fbg、FⅦ，FⅧ，FⅩ采用光散射比浊法，使用阿克苏诺贝尔COAGAMATEXM型血凝自动分析仪及标准FⅦ，FⅧ，FX缺乏血浆测定。每次试验均使用配套标准血浆作标准曲线，并用质控血浆监控实验结果的准确性。

    1.3  数理统计  数据以均数±标准差（x±s）表示，指标间比较采用t检验，其中A1组与A2组比较采用配对t检验，A1组与B组比较采用成组t检验。

    2  结    果

    2.1  肺癌组介入治疗前（A1组）凝血及纤溶指标的变化  与B组比较，A1组aPTT、TT、Fbg、FⅧ、Ps、vWF、uPA和PAI升高（P<0.05～0.01）。见表1。

    2.2  肺癌组介入治疗后（A2组）凝血及纤溶指标的变化  与A1组比较，A2组Fbg、FⅧ、Ps、uPA和PAI降低（P<0.05～0.01）。见表1。表1  原发性支气管肺癌介入治疗前后凝血，纤溶及血小板功能的变化A1组与B组比较1P<0.05  2P<0.01  A2组与A1组比较1P<0.05  2P<0.01

    3  讨    论

    凝血异常是中、晚期恶性肿瘤的基本表现，据统计，95%的肿瘤转移患者具有一项或多项实验室检查的凝血异常[1]。肺癌患者由于癌细胞浸润，临床上常有不同程度的出血及上皮细胞受损。本文研究结果显示，A1组除PT、FⅦ、FⅩ以外的绝大多数指标异常，这证实晚期肺癌患者存在明显的凝血、纤溶及血小板功能紊乱。aPTT、TT延长及Fbg，FⅧ升高表明机体出血倾向与高凝状态（HS）并存，Fbg升高是导致HS的重要因素之一，而前者是因癌症病人Fbg更新加速，合成代偿过度所致[2]。有人发现[3]甚至肺癌早期即已存在高凝状态，后者与腺癌产生的黏蛋白增多有关，而这种黏蛋白本身就是一种致癌物质,黏蛋白可以不经过酶的作用而直接使因子Ⅹ变成Ⅹa，所以腺癌发生血栓栓塞很常见[4]。此外，肺癌细胞还可以释放其它多种促凝物质(cancer procoagulont,CP)，如膜结合组织因子和半胱氨酸蛋白酶等激活凝血系统，从而导致凝血和血栓形成，所以,肺癌是最常发生血栓栓塞的恶性肿瘤之一[5]。A2组比A1组Fbg和FⅧ水平下降，提示经介入治疗后肺癌患者高凝状态已减轻，这与肿瘤细胞受抑，CP分泌减少有关。研究证实，肿瘤患者CP的表达水平与疾病的活动密切相关。这说明高凝状态的减轻有利于肺癌病情的缓解。

    Ps是存在于血小板ɑ颗粒和血管内皮细胞内WeibelPlade小体中的一种膜糖蛋白，当血小板活化时，Ps则从ɑ颗粒转移至浆膜，并很快脱落至血浆中。有关资料显示，与内皮细胞损伤因素相比，Ps血浆水平更能直接反映血小板的活化程度，因而是敏感的血小板激活时的特异分子标致物。vWF也是一种反映内皮细胞功能状态和损伤程度的指标。本文A1组Ps和vWF均升高，提示肺癌患者体内存在明显的血小板活化和内皮细胞损害。这是因为肿瘤细胞的生长导致病灶局部刺激的炎性反应直接活化了血小板和内皮细胞，并且，长期的炎症反应使IL2、TNF2、PAF等细胞因子产生过多，更加重了血小板和内皮细胞的活化，从而使内皮细胞表面的Ps表达增加，血浆Ps水平升高[6]。与A1组比较，A2组Ps水平已显著降低，提示肺癌患者血小板活化已减轻。近年来发现[7]，血小板活化是促进恶性肿瘤复发和转移的一个重要因素，国外试用的血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂已显示出一定的抗肿瘤转移效应。因此认为，本组肺癌患者血小板活化程度的减轻，从凝血功能的角度干预了肿瘤的转移过程。

    uPA是由肿瘤细胞或其它细胞分泌的一种蛋白水解酶，PAI是血浆中uPA的生理抑制剂，uPA介导的纤维蛋白溶解和PAI对此过程的调节作用与恶性肿瘤的侵袭和转移密切相关。据研究，uPA和PAI在肺癌的表达水平与肿瘤细胞的病理类型有关，肺鳞癌细胞中uPA的含量低于肺腺癌细胞，但PAI水平明显升高，分化差者中PAI水平显著高于分化好者，且水平高低与肿瘤分期，病变范围，淋巴结转移率及患者生存期显著相关[8]。在肺腺癌中，uAP在转移灶中的含量高于原发灶，复发者高于原发者病例。Liu等对1例肺小细胞癌和7例非小细胞癌进行研究后认为，uPA与PAI在体外共同促进肺癌细胞的侵袭和转移，两者水平同时升高则预后更差[9]。本文A1组uPA与PAI均升高，表明晚期肺癌患者体内凝血激活的同时，已形成一个高效的纤溶活化系统，进而通过参入对胞外基质和基底膜的降解，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。介入治疗后，A2组比A1组uPA和PAI均显著下降，表明本组肺癌患者纤溶亢进减弱，这有利于遏制癌症的侵袭和转移过程。类似的实验结果也见于其它恶性肿瘤，如肝癌。竹奇英一[10]检测166例肝病患者血浆uPA水平，结果显示肝细胞癌患者uPA水平明显高于肝硬化和慢性肝炎患者，并发现血浆uPA比AFP更能准确地反映肝癌患者在TAE介入治疗后的疗效，这与本文研究结论相类似，即uPA水平不仅反映肿瘤患者的病情，也是评价其介入疗效的一项敏感指标。

    本文研究显示，经两个疗程介入治疗后代表肺癌患者凝血，纤溶和血小板功能激活状态的各项指标均显著下降，说明随着肺癌细胞的受抑和杀灭，各种促凝物质和异常分泌物的减少，导致机体凝血功能显著改善，这从血液学的角度肯定了介入治疗对本组肺癌患者的疗效。

【参考文献】[1] 张培彤，裴迎霞，朴炳奎，等.肿瘤患者与正常人血小板表面粘附蛋白表达异同的临床观察及意义［J］.中华肿瘤杂志，1998；20（3）：207209.

[2] 丁毅鹏，冯保印，马志其，等.肺癌患者血浆凝血因子相关抗原及有关指标含量变化的研究［J］.中华结核与呼吸杂志，1994，17（5）：3032.

[3] 高翔，谷秀芳，王俊英，等.原发性支气管肺癌患者止血，凝血功能检测及其临床意义［J］.山东医药，2000，40（19）：3535.

[4] PAOLO P,ANDREA P,ANTONIO G.Cancer and Venous thromboembolism:An overview［J］.Haematologica,1999,84:437441.

[5] MANUEL M,PAOLO P.Venous thromboembolism as first manifestation of cancer［J］.Seminars in Thrombosis and Hemastasis,1999,25(2):131138.

[6] FOX SB, TURNER GD, GATTER KC, et al. The increased expression of adhesion molecules ICAM3, Eand Pselection on breast cancer endothelium［J］.J Pathol,1995;177:369～375.

[7] 孙达春，李小亮，张爱华，等.血小板活化对恶性肿瘤转移和予后影响的临床研究［J］.中华血液学杂志，2002,23(9):484485.

[8] PAVEY SJ, MARSH NA, RAY MJ. et al. Changes in plasminogen activator inhibitor1 levels in nonsmall cell lung caner［J］. Ball Soc Ital Biol Sper,1996,72(11):331340.

[9] 彭挺生.纤溶酶原激活系统在肺癌中的表达和意义［J］.临床与实验病理学杂志，1998,14（4）：391392.

[10] 竹奇英一.血浆尿激酶型血浆素原激活物作为肝细胞癌肿瘤标记物的临床探讨［J］.国外医学肿瘤学分册，1995，22(1)：5556.