自体造血干细胞移植对预后不良非霍奇金淋巴瘤的效果

　　作者：史春雷，袁成录，王玲，尹刚 　(青岛市中心医院内科，山东 青岛 266042)

　　[摘要] 目的 评价自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)治疗预后不良非霍奇金淋巴瘤(NHL)病人效果。方法 8例复发和具有不良预后因素晚期NHL病人，经BEAM方案预处理后采取APBSCT治疗。结果 8例病人均获快速造血功能重建，中性粒细胞≥0.5×109/L时间为8~14 d，平均9 d，血小板≥20×109/L时间为8~17 d，平均11 d。其中4例移植时PR者3例达CR，1例为PR;另4例移植时CR的难治NHL病人已无病存活8~10个月。结论 APBSCT支持下超大剂量化疗是治疗预后不良和复发非霍奇金淋巴瘤安全有效的方法。

　　[关键词] 造血干细胞移植;药物疗法;淋巴瘤，非霍奇金

　　EFFECTS OF AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC STEM CELLS TRANSPLANTATION FOR POORLYPROGNOSTIC NONHODGKINS LYMPHOMASHI CHUNLEI, YUAN CHENGLU, WANG LING, et al (Department of Medicine，Qingdao Central Hospital, Qingdao 266042, China)

　　[ABSTRACT]ObjectiveTo evaluate the efficacy of autologous peripheral blood stem cell transplantation (APBSCT) in patients with poorlyprognostic nonHodgkins lymphoma (NHL). MethodsEight advancedstage patients, relapsed or with poorly prognostic factors, were treated by APBSCT after precondition with BEAM regimen. ResultsAll of the eight patients obtained prompt hematopoietic recovery. The time of ANC≥0.5×109/L and platelet ≥20×109/L was nine days (range:8-14 d) and 11 days (8-17 d, respectively). In four patients PR before the transplantation, three achieved CR, one remained PR. The diseasefree time of the other four CR patients with advanced NHL was 8-10 months after APBSCT. ConclusionHighdose chemotherapy supported by APBSCT in the treatment of poorlyprognostic and relapsed nonHodgkins lymphoma is a safe and efficacious measure.

　　[KEY WORDS]hematopoietic stem cell transplantation; drug treatment; lymphoma; nonHodgkin

　　恶性淋巴瘤是青壮年常见的恶性肿瘤，该病对化疗、放疗较敏感，常规治疗即可使部分病人获得较好的生存。但中高度恶性淋巴瘤以及初治耐药、复发的病人预后不良，且常规治疗方案常难奏效[1]。自体外周血造血干细胞移植(APBSCT)已广泛用于化疗敏感的实体瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等方面的治疗，并且已取得了令人瞩目的效果。目前，APBSCT支持下大剂量化疗已成为治疗对放、化疗较为敏感的恶性淋巴瘤的新方法[2]。2004年7月~2005年4月，我院对住院治疗的8例高危或复发的非霍奇金淋巴瘤(NHL)病人，进行了在APBSCT支持下的超大剂量化疗，现报告如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料

　　8例病人均经病理组织学确诊，男5例，女3例;年龄32~49岁，中位年龄41岁。弥漫性大B细胞型4例，鼻腔T/NK 1例，B免疫母细胞2例，多型T细胞1例;其中高危初治5例(CR 3例、PR 2例)，复发3例(CR 1例、PR 2例);临床分期：ⅡB 2例，ⅢA 3例，ⅢB 2例，ⅣA 1例。8例病人均有预后不良因素(晚期、高危、初治未达缓解和复发者)。

　　1.2 治疗方法

　　1.2.1 APBSC的动员、采集和保存 外周血造血干细胞(APBSC)动员用MAG方案(AraC 2 g/m2每12 h，第1~2天;MTZ 10 mg/m2第2~3天;rhGCSF 300 μg/d)。其中rhGCSF待外周血白细胞(WBC)降至最低点且呈上升趋势时给予皮下注射，应用至采集结束。当外周血白细胞≥5×109/L、CD34+细胞≥0.01或单个核细胞(MNC)计数≥2.0×109/L，应用美国CS3000 Plus血细胞分离机采集APBSC，-80 ℃冰箱冻存，并置于液氮中长期保存。冻存前和解冻后均进行MNC计数、CD34+细胞检测，具体方法见文献[3]。

　　1.2.2 预处理和造血干细胞回输 预处理采用BEAM方案(BCNU 250 mg/m2第1天，Vp16 200 mg/m2第2~5天，AraC 400 mg/m2第2~5天， Mel 140 mg/m2第6天)。于化疗结束24~48 h从锁骨下静脉置管回输APBSC。

　　1.2.3 支持治疗 所有病人移植期间均进行常规的营养支持、抗感染和成分输血治疗。移植后应用rhGCSF 300 μg/d皮下注射,以促进造血功能恢复;待外周血常规正常后，静脉点滴IL2每天50万单位，连用20 d，以促进免疫功能恢复。

　　2 结 果

　　2.1 APBSC采集

　　所有病人均1次采集即获足量的干细胞，rhGCSF平均应用5 d，MNC计数(2.9~7.6)×108/kg，CD34+细胞数(2.1~29.7)×106/kg。

　　2.2 近期疗效

　　5例初治高危的NHL(CR 3例、PR 2例)病人经APBSCT治疗后全部CR，3例复发的NHL(CR 1例、PR 2例)病人经APBSCT治疗后CR 2例、PR 1例。4例移植时CR的难治NHL病人已无病存活8~10个月。

　　2.3 造血重建

　　本组所有病人移植后均获造血重建，中性粒细胞≥0.5×109/L时间为8~14 d，平均9 d，血小板≥20×109/L的时间为8~17 d，平均11 d。移植后30 d骨髓检查恢复正常。

　　2.4 不良反应

　　病人移植后均出现Ⅳ级骨髓抑制、Ⅱ级脱发、Ⅱ~Ⅲ级消化道反应，2例出现发热(体温37.9~39.8 ℃)，其中1例为败血症，血培养示大肠埃希菌。未见明显心、肝、肾毒性，无移植相关死亡。

　　3 讨 论

　　化(放)疗大约可使30%的NHL病人长期存活，但对中、高度恶性NHL病人的长期生存改善不明显，APBSCT已成为中、高度恶性NHL病人治疗的标准方案之一[4]。对于初治并未达CR的侵袭性NHL病人，常规挽救治疗的效果较差，长期无病生存率很低，而APBSCT却能获得较高的CR率和PR率，5年生存率达37%[5]。本组2例初治NHL未完全缓解者应用APBSCT支持下大剂量化疗方法达到CR，支持这一结论。由于造血干细胞移植的成功率和移植前的肿瘤状态相关，故初治病人选择进行APBSCT，应力求移植前的诱导化疗达到CR或PR，这是成功移植的关键。国内外的研究结果均显示，对于中、高度恶性NHL，移植前的诱导化疗方案多采用常规的标准化疗方案。近年来的大量随机研究表明，CHOP方案和高强度的化疗方案(如mRACOD、ProMACE和MACOPB)的疗效一致，但是后者的毒副作用较高。本组初治5例病人均采用CHOP方案化疗，提高了CR率和总有效率，使移植获得成功。动员采集到足够高质量APBSC是APBSCT成功的重要环节之一。本组采用MAG方案动员，一次采集即获足量干细胞，取得了较好的效果，足量的造血干细胞回输对保证迅速的造血恢复是必要的。文献报道显示，促使造血迅速恢复的合适造血干细胞的输注量为：外周血MNC(4~8)×108/kg，CD34+细胞数(2~8)×106/kg[6]。本组研究中，回输的MNC、CD34+细胞数均达到了上述标准。选择高效低毒的预处理方案亦是提高治愈率的重要环节，本组预处理应用BEAM方案，初治5例高危病人，3例CR病人直接行大剂量巩固化疗后仍为CR，对2例初治未获CR的病人，大剂量化疗后均获CR;复发的3例NHL病人中，2例未获CR的病人，经大剂量化疗后CR 1例，另1例仍为PR，取得了较高的缓解率，说明BEAM方案对高危或复发的NHL是一种很好的治疗手段。对所有病人随访至今，尚未发现再复发或病情进展者。但由于本研究时间短，病例少，仍需积累病例及进一步随访观察，以便对长期疗效得出明确的结论。从我们的研究中可以看出，较严重的不良反应为骨髓抑制，其次为感染、消化道反应、脱发等，但所有病人的骨髓抑制均能迅速恢复，病人耐受性良好，加之科学严谨的护理，无移植相关死亡发生。总之，本文所采用APBSCT支持下BEAM方案治疗预后不良的NHL，是一种安全有效的方法，毒性小，值得临床推广应用。

　　[参考文献]

　　[1]WEAVER C H, SCHWARTZCERG L, ZHEN B, et al. Highdose chemotherapy and peripheral blood stem cell infusion in patients with nonHodgkins lymphoma：results of outpatient treatment in community cancer centers[J]. Bone Marrow Transpl,1997,20:753.

　　[2]VERDONCK L F, VAR PUTTEN W L J, HAGENBEEK A, et al. Comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggression nonHodgkins lymphoma[J]. N Engl J Med,1995,322(20):1045.

　　[3]AISENBERG A C. Primary large cell lymphoma of the mediastinum[J]. Semin Oncol, 1999,26,26:251.

　　[4]GUTIERREZDEKGADO F, MALONEY D G, PRESSOW, et al. Autologous stem cell transplantation for nonHodgkins lymphoma: comparison of rediationbased and chemotherapyonly preparative regimens[J]. Bone Marrow Transplant, 2001, 28: 455.

　　[5]VOSE J M, ZHANG M J, ROWLINGS P A, et al. Autologous transplantation for diffuse aggressive nonHodgkins lymphoma in patients never achieving remission: a report form the autologous blood and marrow transplant registry[J]. J Clin Oncol, 2001, 19(2): 406.

　　[6]达万明, 裴雪涛. 外周血干细胞移植 [M].北京: 人民卫生出版社, 2000:4590.