亚砷酸治疗复发性急性早幼粒细胞白血病1例

　　作者：张巍, 夏云金, 万楚成, 杨华强 作者单位：郧阳医学院附属太和医院血液内科,湖北 十堰 442000

　　【关键词】 急性早幼粒细胞白血病

　　急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗上多采用全反式维甲酸(ATRA)诱导缓解后再行联合化疗。但病人复发后，往往对ATRA耐药。近年来应用亚砷酸(As2O3)治疗复发性急性早幼粒细胞白血病取得了较好疗效。我院近期采用亚砷酸注射液治疗复发性APL患者一例,取得良好效果，现报告如下：

　　1 临床资料

　　患者为63岁男性，确诊APL后行ATRA诱导治疗达完全缓解，再行六次联合化疗。因自行中断治疗4月，出现皮肤瘀斑，牙龈渗血1周入院。既往有“银屑病”史及“高血压病”史。入院时体检：左臂内侧可见大块瘀斑，舌尖见两块血肿，浅表未扪及肿大淋巴结, 胸骨压痛，双肺呼吸音清晰,未闻及干、湿性罗音,心率84次/分,律齐,未闻及病理性杂音,腹平软,无压痛及反跳痛,肝脏右肋下未及,脾脏左肋下未及,肝脾无叩痛,双下肢可见片状红斑，有脱屑，边界清楚。查血象：WBC3.2×109 /L，PLT20×109 /L，RBC3.6×109 /L，Ret1.0%，HB102 g/L，早幼粒细胞14%，中性中幼粒细胞3%，杆状核细胞1%，分叶核细胞43%，淋巴细胞39%。骨髓象：骨髓有核细胞增生极度活跃，粒系占98%，异常早幼粒细胞占95%。肝、肾功能，心电图无异常。诊断为APL复发。给予0.1%亚砷酸注射液10 ml(哈尔滨伊达制药厂)加入5%葡萄糖500 ml，持续静滴约3 h，2~3 d复查血象，半月复查肝、肾功能。亚砷酸治疗7 d时出现腹胀，下肢及右髋关节疼痛，活动后加重。加强肾上腺皮质激素后缓解。治疗期间因白细胞记数高达28×109 /L，加用羟基脲片(1.0 bid)12 d，应用亚砷酸28 d，外周血早幼粒细胞消失，血小板、血红蛋白基本正常，肝、肾功能正常，心电图未见异常，骨髓象示完全缓解。目前仍在继续治疗中。

　　2 讨论

　　95%以上的APL患者中可检出染色体平衡易位t(15;17)[1]，位于15q23早幼粒白血病基因(PML)易位至17q11维甲酸受体(RARa)的基因处，形成PML/RARa融合基因。该融合基因编码的融合蛋白抑制了早幼粒细胞的分化成熟。APL患者经ATRA诱导分化疗法可使其完全缓解率达85%以上[2]，但复发病例常对ATRA耐药，致使再诱导的失败，严重影响病人的长期存活。亚砷酸的临床应用为复发性APL的治疗开辟了新途径。本例病人停止治疗4月复发，用As2O3治疗取得良好效果。研究表明正常人体细胞中，野生型PML与RARa共定位于核内一种称为PODs(PML oncogenic domains)或核小体(nuclear body)中，APL细胞因PML/RARa可与PML形成异二聚体致使PODs结构破坏，PML从PODs中移至核周围，以散在分布的多颗粒形式存在细胞浆中,导致骨髓造血细胞的正常分布与凋亡障碍[3]。体内外研究表明As2O3能调节APL细胞中PML/PML-RARa分布，使其恢复正常的散点状分布，并迅速激发PML-RARa及PML蛋白降解。对ATRA耐药的MR2亚细胞系经As2O3处理后PML-RARa降解，PML蛋白分布恢复正常，细胞出现分化与调亡。说明As2O3的作用机制与ATRA有所不同，ATRA通过与RARa结合起作用，而As2O3通过与PML蛋白结合起作用[3]。研究还提示As2O3能在mRNA水平和蛋白水平有效下调bcl-2的表达，诱导细胞调亡;As2O3能通过与氨基酸残基-SH结合而直接影响IL-1β转化酶(ICE)等半胱氨酸蛋白酶活性而诱导调亡[3]。临床观察证实As2O3在治疗APL复发患者中的缓解率可高达96%，严重不良反应发生率低[4]。本例患者出现的不良反应主要有骨痛，腹胀，搔痒及色素沉着，经对症处理后均能好转，不影响治疗进行。对于APL复发患者的治疗而言，As2O3将是一个很好的选择。但作为一个近几年才出现的治疗方法，其确切的作用机制、临床应用疗效及副作用还有待进一步观察。

　　【参考文献】

　　[1] Brown D, Kogan S, Lagasse E, et al. A PMLRAR alpha transgene initiates murine acute promyelocytic leukemia[J]. PNAS,1997,94(6):2 551-2 556.

　　[2] 孙关林，黄萌珥，陈淑蓉，等.急性早幼粒细胞白血病诱导分化治疗——44例疗效分析[J].中华血液学杂志,1989，10:119-121.

　　[3] Chen GQ, Zhu J, Shi XG, et al. In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (AS2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia:AS2O3 in duces NB4 cell apoptosis with downregulation of BCL-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins[J]. Blood,1996,88(3):1 052-1 061.

　　[4] 孙慧平，程晓文，陈 瑜.亚砷酸治疗复发急性早幼粒细胞白血病[J].中国新药与临床杂志,1999，18：41-43.