甲磺酸伊马替尼治疗进展期慢性髓细胞白血病14例疗效分析

　　作者：刘春水,高素君,李薇,宋艳秋,刘子玲　　作者单位：吉林大学第一医院血液肿瘤科，吉林 长春 130021

　　【关键词】 白血病;髓样;慢性;甲磺酸伊马替尼

　　慢性髓细胞白血病(CML)是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，由于9号染色体的ABL基因与22号染色体的BCR基因相互易位形成BCR/ABL融合基因，表达P210蛋白，具有异常的酪氨酸激酶活性，激活细胞信号传导途径，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。甲磺酸伊马替尼(格列卫)是瑞士诺华公司生产的酪氨酸激酶抑制剂，对P210蛋白的酪氨酸激酶活性有选择性抑制作用。国外报道甲磺酸伊马替尼可使95%的CML慢性期患者获得完全的血液学缓解，副作用较小〔1〕，进展期CML也有一定疗效〔2，3〕。国内相关报道较少。我们于2004年8月～2007年10月应用甲磺酸伊马替尼治疗进展期CML患者14例，现总结报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2004年8月～2007年10月入选的进展期CML患者14例，包括加速期(AP)9例和急变期(BP)5例，男8例，女6例，年龄13～67岁，中位年龄42.2岁，均经细胞形态学、免疫学、染色体及BCR/ABL融合基因检测明确诊断。2例AP患者有其他染色体异常，包括+8p，+7q，同时伴有骨髓纤维化。AP患者CML病程3～60个月，治疗前加速期1～12个月，均接受过高三尖杉酯碱、羟基脲、干扰素治疗无效。5例BP患者CML病程24～100个月，治疗前BP期1～11个月，急粒变2例，经过DA、MA等多个疗程化疗后未缓解者，急淋变3例，均接受过VDLP、VDCLP、MTX至少3个疗程化疗。治疗前加速期患者外周血白细胞5×109～235×109 L-1，血红蛋白55～108 g/L,血小板61×109～1 200×109L-1，骨髓原始细胞8%～20%;治疗前急变期患者外周血白细胞27.4×109～97.4×109 L-1，血红蛋白81×109～110 g/L,血小板131×109～400×109 L-1，骨髓原始细胞30%～90%。

　　1.2 治疗

　　甲磺酸伊马替尼为瑞士诺华公司生产，AP和BP患者600 mg/d，每日1次餐中顿服，初始剂量300 mg，1 w内增至标准剂量。有效者按照标准剂量治疗，直至病情进展加量至800 mg,无效改用其他治疗。未达血液学缓解前每周查血象两次，获得疗效后每周查1次。白细胞≥20×109/L者加用别嘌醇0.1 g ，每日3次;血小板<20×109/L或中性粒细胞<0.5×109 L-1时停用甲磺酸伊马替尼，有条件者时输注机采血小板1 U;给予粒细胞刺激因子，待中性粒细胞>1.5×109/L，血小板>100×109/L时再重新应用甲磺酸伊马替尼。每两周复查一次肝肾功能，每月行骨髓穿刺一次，每3个月复查染色体、BCR/ABL融合基因。

　　1.3 疗效判定

　　按照全国血液学会议制定的标准〔4〕，并参考文献〔1〕将疗效分为血液学完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)。返回慢性期指骨髓和外周血中未成熟细胞<15%，骨髓和外周血中未成熟细胞+早幼粒细胞<30%，外周血中嗜碱性粒细胞<20%，无髓外表现。完全细胞遗传学缓解Ph+细胞为0，主要细胞遗传学缓解指Ph+细胞占0～35%，较小细胞遗传学缓解指Ph+细胞占36%～65%，轻微细胞遗传学缓解指Ph+细胞占66%～95%。

　　1.4 安全性评价

　　按NCI标准分级。

　　2 结 果

　　2.1 临床疗效

　　9例AP患者中6例(66.7%)达CR，达缓解所需时间30～70 d，2例治疗后PR，总有效率89%。2例CR患者返回到慢性期，达主要细胞遗传学缓解，缓解率22.2%,至今仍获得生存(25～40个月)，其他3例在5～28个月后急变死亡。5例BP患者中1例急粒变患者治疗后达CR，并回到慢性期，停药后又发生急粒变，再次应用格列卫后又获CR，并回到慢性期，8个月后死于疾病复发，另1例急粒变患者原发耐药，NR。3例急淋变患者中有1例原发耐药，NR,格列卫治疗2个月无效死亡，1例治疗30 d达PR，持续50 d后复发死亡，1例治疗14 d获得CR，但3个月后发生中枢神经系统白血病，经大剂量甲氨蝶呤冲击结合鞘内注射甲氨蝶呤治疗后获得缓解，骨髓持续缓解。所有BP患者染色体检测均无转阴。

　　2.2 不良反应

　　血液学不良反应：急变期Ⅲ～Ⅳ级3例，占60%，加速期Ⅲ～Ⅳ级4例，占44.4%。非血液学不良反应主要有：水肿包括眼睑及下肢浮肿85.7%(12/14)，腹水7.1%(1/14)，恶心/纳差28.6%(4/14)，肌肉酸痛50%(7/14)，腹胀/腹泻35.7%(5/14)，皮疹21.4%(3/14)，失眠7.1%(1/14)，头痛14.3%(2/14)，除水肿外均无Ⅲ级以上不良反应发生，对症处理后缓解。

　　3 讨 论

　　慢性髓细胞白血病慢性期患者对于干扰素、羟基脲、阿糖胞苷等药物治疗有一定的反应率，而一旦进入加速和急变期(即进展期)，常规药物治疗的效果很差，即使是强烈化疗也只能获得短暂的缓解，同时能够入选进行造血干细胞移植的患者为数不多。自FDA批准甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病以来，为广大患者带来了希望。国际Ⅰ、Ⅱ期临床试验〔1～3〕表明，CML患者对甲磺酸伊马替尼具有良好的耐受性，生活质量提高，能有效延长生存期。235例加速期患者应用甲磺酸伊马替尼治疗，34%患者获得血液学完全缓解，24%获得主要遗传学缓解，12个月疾病进展率40%，260例急髓变患者中8%获得血液学完全缓解，16 %获得主要遗传学缓解，20例急淋变患者有20%达到血液学完全缓解。本组接受甲磺酸伊马替尼治疗的AP患者有66.7%取得CHR，BP患者40%获得CHR，有效率高于国外报道，可能与病例数少有关。本组患者仅2例达到主要细胞遗传学缓解，考虑与患者普遍病程较长，急变患者又大多数已历经多个疗程化疗，影响到甲磺酸伊马替尼的疗效。

　　本组患者对甲磺酸伊马替尼耐受良好，非血液学不良反应主要为水肿、恶心、纳差、肌肉酸痛、腹胀、腹泻、皮疹、失眠、头痛，除1例水肿反应发生Ⅳ级以外，其他均为Ⅲ级以下。血液学不良反应较明显，加速期Ⅲ～Ⅳ级占44.4%，急变期患者Ⅲ～Ⅳ级占60%，明显高于加速期，与之病程长、经过多次化疗、骨髓基础差、年龄大有关，与国外报道一致〔2，3〕。

　　本组1例急淋变患者取得CR3个月后发生中枢神经系统白血病，经大剂量甲氨蝶呤结合鞘内注射甲氨蝶呤治疗后获得缓解，骨髓持续缓解。这表明甲磺酸伊马替尼对中枢神经系统白血病无预防和治疗作用，国外报道〔5〕脑脊液中甲磺酸伊马替尼浓度低于血浆水平，考虑与之有关，因此CML急变患者仍要常规预防中枢神经系统白血病，特别是急淋变患者。

　　本组部分AP、BP患者达到CR后又进展至急变期，曾经有效的甲磺酸伊马替尼变成无效，而BP患者有1例初治对甲磺酸伊马替尼无效，表明存在甲磺酸伊马替尼耐药问题。耐药分原发耐药和继发耐药两种，其可能的机制与BCR/ABL基因的扩增、点突变，BCR/ABL激酶的再活化有关〔6，7〕。解决的途径有：加大甲磺酸伊马替尼的剂量,联合应用多种BCR/ABL激酶抑制剂,联合三氧化二砷等，但临床研究较少，能否进一步提高疗效有待深入研究。

　　【参考文献】

　　1 Druker BJ，Talpaz M，Resta DJ,et al.Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCRABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia〔J〕. N Engl J Med，2001;344

　　2 Talpz M，Silver RT，Druker BJ,et al.Imatinib induces durable hematologic and cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia:results of a phase 2 study〔J〕.Blood,2002;99(6):192837.

　　3 Sawyers CL，Hochhaus A，Feldman E,et al.Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis：results of a phaseⅡstudy〔J〕.Blood，2002;99(10):35309.

　　4 张之南，沈 悌，主编.血液病诊断及疗效标准〔M〕.第2版.北京：科学技术出版社，1998：21929.

　　5 Petzer AL，Gunsilius E，Hayes M,et al.Low concentrations of STI571 in the cerebrospinal fluid：a case report〔J〕.Br J Haematol，2002;117(3):6235.

　　6 Gorre ME，Ellwood Yen K，Chiosis G,et al.BCRABL point mutants isolated from patients with imatinib mesylateresistant chronic myeloid leukemia remain sensitive to inhibitors of the BCRABL chaperone heat shock protein 90〔J〕.Blood，2002;100(8):30414.

　　7 Hofmann WK，Komor M，Wassmann B,et al.Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib(STI571) therapy〔J〕.Leukemia，2002;16(11)：21906.