清髄性异基因造血干细胞移植治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿并脑

　　作者：庞缨,陈瑞贞,叶絮,冯莹　　作者单位：广州医学院第二附属医院血液内科，广州 510260

　　【关键词】 阵发性睡眠性血红蛋白尿; 脑梗死; 异基因造血干细胞

　　阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是一种获得性的造血干细胞克隆性疾病，常合并栓塞症状。造血干细胞移植是唯一可以治愈PNH的方法。我们对1例合并脑梗死的PNH患者行清髄性异基因外周血造血干细胞移植(alloPBSCT)术，术后随访3年病情稳定。

　　1 病例报告

　　1.1 患者,女,22岁。2005年1月因排浓茶样尿，晨重暮轻，伴皮肤瘀斑，在外院查血常规示三系减少，尿Rous试验阳性，CD 59下降，诊断为PNH。予地塞米松、环孢素A治疗，症状仍反复。同年7月出现浓茶样尿加重并头痛抽搐、神志不清。头颅CT示：双侧颞叶、顶叶多发性脑梗死。到我院查血常规示：红细胞(RBC)2.66×1012/L，血红蛋白(Hb)69 g/L，CD 59、CD 55均下降,尿Rous试验阳性。骨髓象示：符合溶血性贫血细胞学改变。予以疏血管、抗凝、环孢素A、激素等治疗，尿色变浅，头痛消失，神志转清。复查头颅CT为亚急性多发性脑梗死，但出现持续血压升高，最高达192/117 mmHg,牙龈肿胀，考虑为激素及环孢素A的副作用，予口服降压药治疗后，血压控制稳定，1月后决定行alloPBSCT。移植前体查：贫血貌，满月脸，全身皮肤无黄染，浅表林巴结未及肿大，肝脾肋下未及，复查血象、肝、肾功能正常，CD 59 69.8%,CD 55 8.62%,尿Rous试验阴性。

　　1.2 供者为患者胞弟,18岁。HLA配型6个位点完全一致。

　　1.3 供者用粒细胞集落刺激因子(GCSF)250 μg/d皮下注射,连续5 d,动员外周血干细胞,第4、5 d连续2 d采集外周血造血干细胞,共采得单个核细胞数9.32×108/kg。采集后即刻输注给受者。

　　1.4 预处理：马利兰(BU)4 mg/kg•d-1,连续口服4 d,环磷酰胺(CTX)60 mg/kg•d-1静脉滴注,连续2 d。移植物抗宿主病(GVHD)的预防采用环孢素A+甲氨喋呤(MTX)+晓悉(MMF)联合方案。环孢素A 125 mg/d,自-1 d开始静脉注射，造血恢复且胃纳改善后改为口服，180 d后逐渐减量,晓悉0.5/d口服(+1～+28 d),MTX于+1 d 22.5 mg,+3、+6、+11 d各15 mg,静脉注射，环孢素A逐渐减量，半年后停药。

　　1.5 肝静脉阻塞综合征(VOD)的预防：采用保达新20 μg/d,-7～+50 d。

　　2 结 果

　　2.1 造血重建:受者移植后第10 d,中性粒细胞绝对值1.14×109/L,第10天血小板30×109/L,第12天,复查骨髓红系细胞增生明显,第13天查CD 59 95%,CD 55 45.3%。

　　2.2 植入证据:移植后48 d,染色体分析，供，受者完全一致(均为XY)，DNA短串序列(DNASTR)表明移植成功。

　　2.3 移植并发症:未出现明显的急性GVHD、VOD及CMV感染。移植后61 d康复出院。

　　2.4 长期随访观察：移植后至今3年，每半年复查血象、骨髓象，溶血、凝血相关指标，CD 59、CD 55均正常，头颅CT正常。

　　3 讨 论

　　目前，治疗PNH的药物主要有以下几种：① 肾上腺皮质激素至今仍是治疗PNH的一种主要药物，但对于激素无效或依赖的难治性或复发性PNH效果不佳。② 抗T细胞免疫抑制剂。文献报道，免疫抑制治疗对骨髓低增生性PNH疗效好，而对典型蛋白尿发作的PNH患者疗效欠佳，治疗有效的患者也易复发，且治疗有效后溶血指标无明显改善，与激素合用副作用大，本例出现严重高血压，并可能会加重梗死。③ 细胞毒药物(化疗)，如MP方案、COAP方案等，可减少发作并治愈，但化疗只能杀灭相当数量的PNH克隆，并未完全清除体内PNH克隆，因此也容易复发。目前认为alloPBSCT是唯一能够根治PNH的方法。异基因造血干细胞移植又分为清髄性和非清髄性移植。据国外文献报道，清髓性移植相关死亡率较非清髄性移植高，但非清髄性移植复发率高，因其不能彻底清除PNH克隆。根据PNH发病的双重机制假说，只要有残余PNH克隆存在，骨髓环境的选择性作用就有可能使PNH复发，只有在移植的预处理中尽可能地清除PNH克隆，才能防止PNH的复发。因此，清髓性移植比非清髄性移植治疗PNH更彻底。但由于多数PNH患者移植前病程较长,反复多次输血和激素治疗,导致脏器功能不全,增加了移植的风险性。据国外文献报告,骨髓移植成功率仅为50%左右，移植后首位的死因是慢性GVHD。因此,防治GVHD是改善预后的主要途径。在本例治疗中,我们采取了提前给与环孢素A治疗,环孢素A+MTX+晓悉三联方案预防GVHD的方法,加强了免疫抑制治疗,保证了供者干细胞顺利植入和重建造血及防止GVHD的发生。另外,移植前较少的输血也是影响移植成功的重要因素之一。建议对于年轻的患者,若有合适的干细胞供者,确诊后应尽早进行移植治疗，并根据患者的身体状况选择合适移植方法。